这篇开放标签、随机临床试验研究发现，与达芦那韦/利托那韦相比，在非常晚期的HIV患者中开始使用以多替拉韦为基础的抗逆转录病毒疗法，可带来肠道微生物组多样性和功能的更大改善。在研究中，开始多替拉韦治疗与增强的免疫恢复、减少的免疫激活和更低的炎症水平相关，而开始达芦那韦/利托那韦治疗在两年内仅引起微小的微生物组变化。这导致接受多替拉韦治疗的受试者肠道微生物群特征比接受达芦那韦/利托那韦治疗的受试者更接近未感染HIV者的特征。
我们的发现与Villanueva-Millán等人的研究一致，该研究表明整合酶抑制剂治疗方案可使肠道α多样性正常化至HIV阴性对照的水平，而蛋白酶抑制剂治疗方案则不能。在我们的研究中，两个治疗组达到了相似的病毒学抑制和外周CD4+ T细胞恢复，这表明观察到的微生物组变化是由药物特异性的定性或脱靶效应所致，而非抗病毒疗效。一种可能的解释是多替拉韦相对于达芦那韦/利托那韦具有更好的胃肠道渗透性，这可能会促进黏膜免疫重建、上皮修复，并为共生肠道微生物的繁荣创造更有利的生态位。相反，达芦那韦/利托那韦先前已被认为通过脱靶上皮损伤和增加微生物易位导致肠道菌群失调，这可能会阻碍肠道微生物群的恢复。
值得注意的是，多替拉韦组显示出全身炎症和单核细胞活化标志物的同时减少，这与微生物易位减少一致。在之前的一项试验中也观察到了类似的结果，该试验中整合酶抑制剂方案在第48周时相较于非整合酶方案导致hsCRP和sCD14的更大程度降低，并且在从蛋白酶抑制剂转换为整合酶抑制剂后观察到进一步改善。在接受治疗的HIV患者中，升高的炎症标志物（如CRP、IL-6）以及单核细胞活化和易位标志物（sCD14）一直与较高的心血管疾病、非AIDS合并症和全因死亡风险相关。因此，多替拉韦治疗带来的这些标志物减少不仅具有统计学意义，而且很可能具有预后价值，表明基于整合酶抑制剂的方案可能通过缓解持续性炎症和逐步恢复微生物组来提供长期健康优势。
在我们的研究中，多替拉韦增加肠道微生物组α多样性与减少的T细胞活化和更低的炎症细胞因子水平相关。这与先前的研究结果一致，该研究将更高的肠道微生物多样性与未经治疗的HIV患者中外周CD4+ T细胞计数升高和内毒素血症降低联系起来。总之，这表明多替拉韦改善微生物群组成可能减少免疫激活，形成一个支持持续微生物组恢复的反馈回路——与达芦那韦/利托那韦治疗中持续的菌群失调不同。
此外，我们观察到仅在多替拉韦治疗的参与者中，肠道微生物组的β-多样性出现了向逐步趋同的重构，在96周内质心距离显著且持续地减小。这表明从晚期免疫缺陷中常见的随机群落结构——其中失调的微生物组独特且不可预测地多样化——转向一种更稳定、更明确的配置，这种配置比随机平衡更可能与健康相关。达芦那韦/利托那韦组持续的微生物组离散度表明未能约束这种异质性。通过将我们的数据与metaHIV队列整合，我们进一步证明，多替拉韦治疗下的微生物组变得越来越像HIV未感染对照组的微生物组，在研究结束时显示出与健康参考组的最小偏差。尽管并未实现完全的微生物组正常化，但质心距离与全身炎症和免疫激活标志物之间的负相关进一步强化了我们生态学发现的潜在临床相关性。
在分类学水平上，多替拉韦治疗驱动了肠道微生物生态系统的特定重构，其特征是富集了合作性、发酵性的网络，而不仅仅是单个类群。我们观察到产甲烷古菌与专门的发酵菌（如奥尔森氏菌、副萨特氏菌和普雷沃氏菌属物种）的协同增加，表明代谢互养关系的恢复。甲烷短杆菌充当氢汇，消耗发酵菌产生的H2，从而在热力学上有利于短链脂肪酸的生产，而非较不有利的代谢产物。这种环境似乎支持乳酸生产者（包括奥尔森氏菌和清酒乳杆菌）的同步扩增。清酒乳杆菌的扩增尤其值得注意，因为它是一种乳酸菌，具有已知的黏膜抗炎特性，能够增强上皮稳态。此外，这些类群产生的乳酸可作为关键交叉喂养底物，用于如梭菌簇XIVa等共生菌的丁酸生产。这一途径的恢复可能具有临床意义，因为丁酸对于维持上皮屏障完整性和促进结肠调节性T细胞的分化至关重要。因此，与多替拉韦相关的功能转变似乎不仅仅是微生物组组成的变化，而是H2-乳酸-丁酸途径的功能性恢复，该途径将肠道健康的改善与更好的黏膜免疫和减少的全身炎症联系起来。相反，接受达芦那韦/利托那韦治疗的受试者的微生物组仍然由强大的通用菌（如拟杆菌属）和潜在病原菌（如毛螺菌属）主导。这种微生物特征通常与慢性炎症和代谢失调有关。值得注意的是，最近的体外数据表明，达芦那韦对关键肠道共生菌缺乏直接的抗菌活性，这表明在达芦那韦/利托那韦治疗下观察到的持续菌群失调不太可能是由直接的抗菌压力驱动的。
与多替拉韦相关变化的功能性转化表明肠道屏障的增强。扩增的类群——特别是甲烷短杆菌和副萨特氏菌——与sCD14（单核细胞活化和微生物易位的标志物）以及全身性炎症（CRP、TNF-α）的减少密切相关。虽然副萨特氏菌的角色作为共生菌或病原菌存在争议，但它在我们的队列中与炎症的负相关与近期证据一致，该证据表明其在琥珀酸盐和胆汁酸代谢中发挥作用，支持肠道稳态。
观察到的微生物组向互养关系的转变得到了我们功能分析的证实，包括来自H2/CO2途径的甲烷生成途径的持续富集，以及早期三羧酸循环II和后期L-谷氨酰胺生物合成III的增加。后者表明中心碳和生物合成能力的增强，为群落扩张、短链脂肪酸生产和肠道屏障的结构修复提供了必要的构建模块。重要的是，这些功能变化与外周CD4+ T细胞计数恢复相关，表明多替拉韦下微生物组的功能性重构可能在免疫重建中发挥作用。相比之下，蛋白酶抑制剂治疗导致的功能变化更为有限且主要是分解代谢性的，并未促进合成代谢相互作用的建立。在达芦那韦/利托那韦治疗下，肌酐降解II和硫代糖酵解等氮和硫转换分解代谢通路的持续相对增加，与在应激或炎症期间使用宿主来源的营养物质和增加的微生物更新一致。体重指数与尿素循环活性之间的正相关可能表明接受达芦那韦/利托那韦的受试者具有不同且可能不太理想的代谢特征。
我们的发现可能对晚期HIV感染的管理具有重要启示。首先，它们表明一线抗逆转录病毒治疗的选择可能通过肠道健康恢复来影响长期预后。基于多替拉韦的方案实现了优于达芦那韦/利托那韦的微生物组重塑，即更大的多样性、生态均质化以及关键合成代谢和发酵网络的恢复。此外，除了已确定的病毒控制和外周免疫重建益处外，整合酶抑制剂治疗可能提供额外益处，即减轻慢性炎症并降低晚期就诊者中炎症驱动的合并症（如心血管疾病和神经认知衰退）的长期风险。其次，我们的研究强化了肠道微生物组作为HIV感染者中一个可调节的组成部分。值得注意的是，我们在试验中通过优化的抗逆转录病毒治疗实现的功能恢复与先前研究中粪便微生物群移植的效果相当。未来，除了基本的CD4+ T细胞计数外，特定的微生物组指标，如群落均质化速率或特定微生物通路的活性，可能有助于临床医生为辅助疗法（如饮食干预、特定益生元/益生菌或FMT）可能受益的患者进行识别。然而，这需要在更广泛人群的更大规模研究中进行适当验证。
我们的研究存在若干局限性。其适中的样本量限制了检测细微效应、按基线特征分层以及完全调整潜在混杂因素的能力，尽管随机化可能最大限度地降低了这种风险。缺乏大型健康的HIV阴性对照组使得无法相对于正常参考范围进行解释，但通过与MetaHIV横断面研究的比较部分缓解了这一问题。微生物易位的评估仅限于sCD14，并且我们仅评估了管腔内的微生物群落，而非黏膜相关群落。此外，由于队列主要由西班牙的白人男性组成，这反映了全球北方新HIV诊断的流行病学现实，因此我们发现的普遍性有限。必须注意到女性参与者的比例相对较低，考虑到新陈代谢和肠道微生物组中已确定的性别相关差异。这突显了按照SAGER指南的建议组建更均衡研究组的重要性，也呼吁更广泛地纳入多样化的全球人群（例如来自非洲和东南亚的人群）以增强外部效度。最后，虽然随机化可能平衡了饮食模式，但并未进行标准化的饮食数据收集。在临床上，我们96周的随访不足以评估“硬性”临床终点，包括死亡和非AIDS相关临床事件，这需要涉及至少数百名患者、持续数年随访的研究。
总之，这项随机临床试验表明，与达芦那韦/利托那韦相比，对于晚期HIV感染者，开始使用以多替拉韦为基础的抗逆转录病毒治疗能更全面、更稳健地恢复肠道稳态。开始多替拉韦治疗与进行性微生物组均质化、α多样性的持续增加以及向合成代谢、发酵代谢的功能性转变相关，这些转变与全身炎症和免疫激活的减少以及外周免疫重建的增加相关。总而言之，虽然这些发现具有探索性和假设生成性，并且需要在更大规模和更长期的研究中进行验证以确定其对发病率和死亡率的影响，但在这组晚期HIV感染个体中，基于多替拉韦的方案在两年内与肠道微生物组组成和预测代谢功能的更大变化相关，其程度超过了基于达芦那韦/利托那韦的方案。这些发现的临床意义仍有待确定。
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