摘要
目前对于“老年”的年龄切点尚无共识，但大多数心力衰竭（HF）患者年龄较高。发生HF的终生风险约为25%，70岁后发病率急剧上升。男女终生风险几乎相等，但女性更易发展为射血分数保留的心力衰竭（HFpEF），男性则更易发生射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）。在生物老化过程中，多种全身性和局部病理生理改变影响心肌，包括自噬和蛋白质稳态受损、线粒体功能障碍、氧化应激、细胞衰老、不确定潜能克隆造血（CHIP）以及慢性低度炎症或“炎症衰老”。这些变化共同损害心脏能量稳态，促进细胞丢失和功能障碍，增加HF风险。尽管这些老化相关机制具有重要意义，但目前指南推荐的药物治疗并未针对它们。指南推荐的药物治疗仍是各年龄段HF治疗的基石，包括能够耐受的老年患者。然而，高共病负担以及低血压、衰弱等高龄特有特征常妨碍老年患者达到指南推荐的足量治疗。同样，器械治疗的风险获益比需在考虑该人群常见共病导致的非心脏竞争风险后仔细权衡。最后，HF是一种致命性疾病，应适时与老年患者讨论预先护理计划和临终决策。
图形摘要：心力衰竭是一种常见疾病，尤其影响老年人。终生风险很大，且不同亚型在男女中占优势。老化心脏的特点包括特定的分子异常，其中自噬和蛋白质稳态受损、线粒体功能障碍、炎症、衰老和不确定潜能克隆造血（CHIP）是主要驱动因素。尽管存在剂量挑战和更频繁的不良反应，但在老年人中仍建议与其他所有患者一样使用指南推荐的药物治疗（GRMT）。
关键词：心力衰竭；衰老；药物治疗；器械治疗；自噬；线粒体；姑息治疗
引言
心力衰竭是一种常见的心脏疾病，影响全球数百万人。虽然HF可发生于任何年龄，但其发病率和患病率高度依赖于年龄。尤其是在50岁以后，HF变得非常常见。事实上，50岁以上人群发生HF的终生风险为1/4。男性和女性均如此，但通常男性比女性更早出现HF，某些亚型和病因在男性中占主导，而另一些则在女性中更常见。
在考虑老年HF时，最直接的问题是如何定义“老年”。但目前对此尚无广泛接受的共识。相反，常使用任意年龄切点，例如>70-75岁甚至>80岁。这些二分切点显然不理想。此外，实际年龄仅代表表达老化过程的一种方式，因为一些个体可能表现出加速的生物老化，例如由于生活方式或环境因素的累积，如吸烟、过量饮酒、其他疾病（如肾脏疾病）或接触有毒药物（如化疗）。事实上，HF的特点是心脏加速生物老化的表型，受影响患者中关键的老化分子和细胞标志物加剧。虽然需要进一步研究来阐明这些标志物在不同HF亚型中的临床相关性，但现有数据强烈提示自噬和蛋白质稳态受损、线粒体功能障碍、细胞衰老、CHIP和炎症既是HF发病机制的贡献因素，也是潜在的治疗靶点。因此，实际年龄60岁的HF患者其生物年龄可能相当于70岁。为清晰起见，本综述中提及的年龄主要指实际年龄，除非另有说明。
当代HF最佳治疗建议并未考虑患者年龄，尽管年轻和老年HF患者的疗效、安全性和耐受性可能存在显著差异。HF治疗的大部分证据并非专门来自老年人群。相反，疗效和安全性估计主要从年轻患者外推。这反映在大多数试验的设计上，这些试验通常纳入无或少有共病、身体状况足以参加门诊随访的患者。因此，大多数临床证据基于与平均HF患者差异显著的患者群体，导致在老年HF患者的治疗和总体临床管理中存在显著知识空白。
在本综述中，我们将描述老年HF的流行病学。此外，将讨论老化与心脏变化的最新见解，这些至少部分解释了老年HF的病理生理学。最后，讨论老年HF药物和器械治疗的证据，并考虑与之相关的若干管理问题。
流行病学
心力衰竭影响全球超过6400万人，造成重大的临床、社会和经济负担。众多综合报告提供了对其流行病学的重要见解。因此，我们的目标在此是聚焦近期资料，同时引导读者查阅原始来源以获取更详细信息。
在欧洲，欧洲心脏病学会（ESC）心力衰竭协会（HFA）于2019年启动了HFA Atlas调查，覆盖43个ESC国家。初始报告揭示了与HF负担相关的关键指标存在显著区域差异——包括患病率、发病率、死亡率和发病率——主要受定义和数据来源差异的影响。2025年发表的最新发现基于2021-23年欧洲HF调查数据，报告HF中位患病率为1.9%[四分位距(IQR) 1.4%–3.4%]，估计范围从西班牙的≤1.2%到爱沙尼亚的3.0%以上。中位一年死亡率为14.5%（IQR 8.2%–21.6%），从北马其顿的4.1%到波斯尼亚和黑塞哥维那、立陶宛和荷兰的超过25%。
在美国，《HF Stats 2025：心力衰竭流行病学与结局统计》显示HF终生风险已增至24%。自2012年以来，HF相关死亡率呈持续上升趋势。
在慢性HF的院外成人患者中，估计一年死亡率约为13.5%。在65岁及以上因HF住院的患者中，估计出院后一年死亡率为35%。虽然HF相关死亡率随年龄增长大幅增加——尤其是74岁以上——但在35-64岁的年轻成年人中观察到HF相关死亡率的相对年均增幅更大，超过65-84岁年龄组。
非正式比较表明，欧洲和美国的HF终生风险、患病率和死亡率大致相似。然而，迫切需要标准化且方法学严谨的数据收集来准确评估差异并追踪护理改善情况。报告结果必须结合数据来源进行解释，因为依赖临床试验或专科注册可能导致转诊偏倚。
HF相关死亡率的上升令人担忧，尤其是在持续努力减轻其负担的背景下。证据表明直至2010年观察到的生存获益已显著侵蚀，这与欧洲数据一致，越来越多地归因于人口老龄化导致的HF患病率上升。
年龄特异性发病率、患病率及趋势
尽管关于HF年龄特异性发病率趋势的数据有限，但丹麦一项重要研究报告了1995年至2012年间所有丹麦个体中HF的发病率。有趣的是，在研究期间，老年个体HF发病率下降，而年轻个体则上升。重要的是，这些粗数字可能受确定模式变化、竞争风险和生存率的影响，而不仅仅是疾病发生的生物学变化。这些趋势是在年轻HF患者中共病（包括肥胖、糖尿病、高血压和房颤）患病率不断上升的背景下观察到的。显然，HF随年龄增长显著更常见，2012年65-70岁个体中患病率为4.3%。预计这一比率将持续上升，可能到2030年达到8.5%。由于在老年人中高患病率，HF常被视为老年心血管综合征的一部分，这些综合征常因多种并存健康问题和衰弱而复杂化，极大地增加了疾病对个人和社会的负担。大多数关于发生HFrEF或HFpEF的终生风险估计及其相关危险因素来自美国的两项研究：弗雷明汉心脏研究（FHS）和多民族动脉粥样硬化研究（MESA）。最近一项分析描述了一个大型欧洲社区队列中新发HFpEF和HFrEF的性别特异性终生风险和潜在可改变危险因素的人群归因分数：PREVEND队列的8558名参与者通过医院记录评估新发HFrEF[左心室射血分数(LVEF)＜50%]和HFpEF(LVEF≥50%)的情况，观察了25年。在25年随访期间，共发现804例新发HF（534例HFrEF和270例HFpEF）。男性HF发病平均年龄为72.1岁，女性为74.2岁。男性发生HF的总终生风险为24.5%，女性为23.3%。女性HFrEF的终生风险低于男性（11.9% vs 18.1%），而女性HFpEF的终生风险高于男性（11.5% vs 6.4%）。值得注意的是，欧盟和美国的终生风险曲线看起来非常相似（图1）。
图1 新发心力衰竭的终生风险估计。来自PREVEND队列和弗雷明汉心脏研究延长随访的数据显示男性（蓝线）和女性（红线）新发心力衰竭的终生风险（经许可转载）。
值得注意的是，LVEF（临床实践中通常通过超声心动图测量）是HF临床分类的基石，尽管其可重复性和生理学相关性受到批评。随着时间的推移，HFpEF与HFrEF的比例发生了变化，被分类为射血分数保留的人群比例增加。目前尚不清楚这是否代表疾病流行病学的真正变化，还是对HFpEF的识别和诊断敏感性提高，或两者兼有。此外，用于根据LVEF描述HF类别的切点随时间以及各专业学会有所不同。无论如何，尽管HFpEF的患病率在所有年龄组均似乎在上升，但它仍主要是一种老年疾病。事实上，40岁以下个体中仅有14%的HF诊断为HFpEF。最后，右心室（RV）衰竭是左心HF的常见并发症，也见于HFpEF。RV衰竭的危险因素和病理生理机制复杂，包括肺动脉高压、心室相互依赖、房颤、冠心病以及多种非心脏共病如肥胖、糖尿病和肾功能不全。显然，所有这些在老年人中更常见，因此RV衰竭在老年HF患者中更常观察到。RV衰竭的治疗大多是经验性的，尚无专门针对RV的药物治疗。
危险因素与共病
心力衰竭通常是其他形式心脏病和危险因素的终末表现，包括高血压、缺血性心脏病和心肌病，这些在西方世界尤其常见。危险因素（尤其是高血压、肥胖、糖尿病和动脉粥样硬化性心血管疾病）的时间趋势与HF患病率的时间趋势平行。在此背景下，肥胖和糖尿病患病率惊人增长与HF患病率随时间预测上升相一致。
这些趋势强调迫切需要重新思考我们对日益增长的HF负担的处理方法。转向通过危险因素管理进行预防以及解决健康不平等对于减少HF相关的发病率和死亡率至关重要。
随着HF患病率随年龄增长而上升，共病负担也随之增加，使多病共存成为老年HF患者的常见现象。值得注意的是，其患病率超过单独年龄所能预测的。事实上，在一项基于社区的病例对照研究中，与无HF的对照组相比，HF患者表现出一系列危险因素的更高患病率。心代谢疾病如糖尿病和肥胖与年轻个体的HF关联更紧密。
最近，提出了心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征的概念，由危险因素和已确立的CVD定义，CKM分期从0（无危险因素）到4（已确立CVD）。不出所料，据报道CKM随年龄急剧增加。20-44岁年龄组中有2.1%的成年人处于CKM 3/4期，45-64岁为10.7%，而65岁及以上成年人55.3%处于CKM 3/4期。
共病可能在HF之前或之后发生，多种共病在诊断时通常与HF共存。非心血管共病（贫血、慢性肾病、糖尿病、抑郁、肺部疾病、睡眠呼吸障碍等）常见，并增加HF的发病率和死亡风险。这些危险因素似乎在很大程度上改变了老年人的HF风险。在一个欧洲队列中，女性新发HFrEF病例的71%可归因于八个危险因素（高血压、高胆固醇血症、肥胖、吸烟、房颤、慢性肾病、心肌梗死和糖尿病），男性为60%。女性新发HFpEF病例的64%可归因于这些危险因素，男性为46%。更具体地说，在男女中，高血压和高胆固醇血症是HFrEF最强的危险因素，而高血压和肥胖是HFpEF最强的危险因素。
心力衰竭中老化的病理生理机制
自噬和蛋白质稳态受损
巨自噬（本文简称自噬）是一种基本的稳态过程，对于降解细胞质蛋白质和细胞器以解毒、回收和提供能源底物至关重要。因此，自噬对于心肌细胞等有丝分裂后细胞尤其关键，这些细胞依赖高效的自噬和蛋白酶体机制存活，因为其积累的货物无法通过细胞分裂稀释。自噬活性随衰老逐渐下降，增加各种细胞类型和病理状态下细胞器功能障碍和蛋白质毒性应激的风险。具体在HF中，对扩张型或肥厚型心肌病患者人类心脏的蛋白质稳态分析显示，与未衰竭的供体心脏相比，蛋白酶体活性显著降低。蛋白质周转和自噬受损也被证明有助于扩张型心肌病和相关HFrEF中的心肌细胞功能障碍。此外，人类心肌组织的转录组学分析揭示，在HFpEF中自噬下调更为显著，与相关共病无关。相反，扩张型心肌病和HFrEF患者心肌自噬活性增加与左室逆重构和临床结局改善相关。值得注意的是，新兴的自噬激活干预措施，如亚精胺、海藻糖和Tat-Beclin 1等，已在心肌病和HF的实验模型中示出治疗功效。然而，这些蛋白稳定剂以及其他自噬增强策略在更广泛的老年HF人群中的疗效仍有待确定。
线粒体功能障碍与氧化应激
线粒体缺陷是衰老的标志，影响几乎所有器官系统。然而，没有一个器官像心脏那样脆弱——心脏是代谢最活跃的器官，且线粒体含量在所有组织中最高。实际上，心肌细胞中紧密排列着线粒体，它们占据了心肌细胞体积的近三分之一。因此，通过自噬依赖降解（即线粒体自噬）进行有效的线粒体质量控制对于防止功能障碍的线粒体积累至关重要，否则这些线粒体会成为氧化应激和炎症信号的主要来源。因此，线粒体功能障碍越来越被认为是HF的标志和驱动因素，不仅因为其对心肌生物能量学的影响，还因为其在细胞应激、存活和死亡中的调节作用。
衰竭心脏表现出结构异常的线粒体——通常碎片化或形成复杂的聚集物——伴随着电子传递链功能受损和三磷酸腺苷（ATP）产生障碍。结果，线粒体脂肪酸氧化无法满足心脏的能量需求，尤其是在运动或其他心脏负荷增加的情况下。因此，衰竭心脏转向糖酵解代谢，尤其在疾病晚期。尽管线粒体功能障碍在HF表型谱中都很明显，但HFpEF和HFrEF之间存在不同的代谢差异。在HFrEF中，脂肪酸氧化受损更严重，如长链酰基肉碱积累所示，而HFpEF则与骨骼肌中更显著的线粒体功能障碍相关，表现为运动期间高能磷酸盐的快速耗竭。这些结构和功能上的线粒体损伤导致了一个推动疾病进展的适应不良循环。因此，线粒体健康的各个方面已被探索作为治疗靶点。
例如，靶向线粒体的抗氧化剂SS-31（elamipretide）改善了老年小鼠以及HF临床前模型中的氧化还原平衡和心脏功能。Elamipretide还能恢复肥厚型心肌病患者来源组织的线粒体功能。然而，一项针对HFrEF患者的II期试验未能显示出临床获益，该化合物目前仍在HFpEF中进行研究（NCT02814097）。同样，抗氧化剂MitoQ在临床前HF模型中显示出心脏保护作用，但其在患者中的疗效仍有待证实。除了氧化还原调节，线粒体能量代谢也已被直接靶向。例如，辅酶Q10——一种电子传递链成分，通过参与氧化还原反应增强ATP产生——在HFrEF患者中作为辅助治疗显示出疗效，但在HFpEF中则没有。有趣的是，据报道辅酶Q10在HFrEF中的益处对老年患者（>67岁）更为显著，这与老年HF患者个性化治疗的理由一致。然而，汇总数据包含的患者数量有限，无法就Q10补充提供明确建议。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）是一种对线粒体功能至关重要的关键氧化还原辅因子，是另一个主要的治疗靶点。实际上，心脏NAD水平随衰老以及其他主要心血管危险因素而下降，而使用烟酰胺或烟酰胺核苷补充NAD在HFpEF和HFrEF的临床前模型中均显示出疗效。除了增强心脏和骨骼肌生物能量学，NAD的心脏保护作用也被证明依赖于自噬激活。在HFpEF患者中，烟酰胺降解增加与更差的结局相关，而在HFrEF中，补充烟酰胺核苷改善了线粒体呼吸并减少了炎症。因此，需要进行大规模临床研究来测试NAD前体在HF患者中的疗效。
炎症衰老、细胞衰老与不确定潜能克隆造血
衰老与慢性低度炎症有关，称为炎症衰老。这在衰老心脏中表现为免疫细胞浸润和激活显著增加。同样，衰竭心脏表现出巨噬细胞、树突状细胞和CD3+T细胞浸润增加，这些细胞促进不良重塑和预后不良。在全系统水平上，循环炎症标志物——特别是白介素-6和肿瘤坏死因子-α——升高，并与老年人发生HF独立相关。虽然炎症与HFpEF的关联更强，因为其患者群体主要是老龄和共病患者，但大量证据表明炎症过程参与HF发病机制，跨越LVEF谱。尽管有这些强大的病理生理基础，大多数针对HF炎症的临床试验基本上都未成功，只有少数例外。这强调了需要更个性化和基于机制的免疫调节治疗方法。
在此背景下，已提出多种机制驱动HF和衰老中的炎症。其中，细胞衰老和CHIP作为共同贡献因素脱颖而出，可能在老年HF患者中发挥关键作用。细胞衰老是指细胞永久性周期停滞的状态，伴随多种促炎细胞因子和趋化因子的分泌，统称为衰老相关分泌表型（SASP）。值得注意的是，几种SASP因子与HFrEF和HFpEF中的疾病严重程度和不良结局相关。在临床前模型中，加速的内皮衰老加剧了HFpEF的发展，而使用（选择性清除衰老细胞的化合物）治疗在HFrEF中发挥了心脏保护和抗炎作用。这些流行病学和实验证据支持需要进行临床试验来评估靶向衰老策略在HF中的治疗潜力。
不确定潜能克隆造血表现为健康老年个体血液中存在体细胞突变，是另一个与HF密切相关的年龄相关促炎机制。CHIP突变影响高达40%的70岁以上个体，并赋予与高血压、2型糖尿病、吸烟和胆固醇升高等主要危险因素相当的心血管风险。特定的CHIP突变，特别是ASXL1、TET2和JAK2，与新发HF风险增加25%相关。此外，TET2突变与更高的HFpEF发生率相关，但与HFrEF无关，尽管其他研究表明CHIP突变独立预测HFpEF和HFrEF的不良预后和不良结局。有趣的是，65岁以下个体的早期CHIP发展与新发HF显著相关，这强化了加速生物衰老导致HF的概念。支持这一点的是，携带CHIP相关TET2突变的年轻小鼠在HFpEF和HFrEF临床前模型中表现出过度的心脏功能障碍和不良重塑。机制上，这些效应由NLRP3/白介素-1β驱动的促炎激活介导。然而，需要进一步研究来开发靶向CHIP的可行策略。
HF中衰老的分子和细胞机制总结于图2，以及定期更新的使用抗衰老药物治疗年龄相关疾病疗效的正在进行或已完成试验列表可在此处获取：www.gerosciencenetwork.org/clinical-trials-data（已移除链接）。
图2 心力衰竭中衰老的分子和细胞机制。描绘了心血管系统中的关键衰老标志，包括自噬和蛋白质稳态受损、线粒体功能障碍和氧化应激，以及细胞衰老、慢性炎症和不确定潜能克隆造血。这些机制在衰竭心肌中加剧，表明在心力衰竭背景下生物衰老加速。这表明针对心血管衰老的治疗策略可能有望改善老年心力衰竭患者的结局。展示了一个非穷举的示例列表，包括已获临床批准和具有潜在相关性的新兴实验药物。IGF1，胰岛素样生长因子1；mTOR，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白；NAD，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸；PI3k，磷脂酰肌醇3-激酶；ROS，活性氧。
指南推荐药物治疗在老年心力衰竭患者中的安全性和有效性
大多数HF随机临床试验（RCT）是在相对年轻、男性HFrEF患者中进行的。值得注意的是，女性患者以及射血分数轻度降低的心力衰竭（HFmrEF）和HFpEF患者通常比典型的男性HFrEF患者年龄更大。因此，在老年患者、女性患者以及HFmrEF和HFpEF患者中存在知识空白。
然而，考虑到HF领域多项RCT的数量和规模，年龄>75岁甚至>80岁的患者比例仍然相当可观，多项标志性试验已单独发表论文，报告HF药物在老年人中的疗效和安全性。在表1中，我们展示了来自大型个体数据荟萃分析的四种HF支柱药物的疗效：肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制剂、β受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）和钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂。总体而言，这些药物在年轻人和老年人中的疗效相同，在所有荟萃分析中，效应大小和年龄之间的交互项均不显著，表明其疗效不随年龄增长而改变。对于可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）直接刺激剂维利西呱的数据表明，该药物类别的疗效在各年龄段（包括老年人）中也保持不变，尽管其数量远小于四种主要GRMT支柱。
表1 四个心力衰竭支柱药物在年轻和年长受试者中的疗效
（表格内容：略，主要结论是各类药物在年轻和老年患者中的风险比相似，交互作用不显著）
此外，一些（较新的）试验纳入了相对老年的人群，尤其是HFmrEF和HFpEF患者。例如，I-PRESERVE试验（平均年龄73岁）、SENIORS试验（平均年龄76岁）、PEP-CHF研究（平均年龄76岁）、PARAGON-HF（平均年龄73岁）和DELIVER试验（平均年龄72岁，年龄范围40-99岁），所有这些试验都纳入了相当比例的老年患者。因此，当代HF试验更加重视参与者年龄，以确保更准确地代表一般HF人群。
与疗效相比，与年龄相关的安全性参数发表较少；见表2。此外，这些研究中纳入的老年患者可能仅在部分程度上类似于人群中的老年患者，因为老年人中的某些方面（如衰弱、活动不便和共病）可能妨碍其纳入随机试验。
表2 四个心力衰竭支柱药物在年轻和年长受试者中的安全性
（表格内容：略，多数药物未按年龄报告安全性，仅β受体阻滞剂和ARNI有部分数据）
然而，存在一些提示性信号表明相对疗效可能随年龄增长而下降。这归因于（非常）老年人中共病的累积。显然，对于那些风险中较大比例已不由HF解释的个体，减缓HF进展的药物无法有效。此外，标准HF药物的副作用，例如MRA治疗期间的高钾血症，可能在比年轻人表现出更多肾脏疾病的老年患者中更频繁出现。
老年人GRMT的一个主要障碍是（对）低血压（的恐惧）。然而，由于高血压甚至轻度血压升高（>120 mmHg）是新发HF和HF进展的重要危险因素，问题通常在于治疗医生的焦虑，而不是实际的血压本身，后者通常在正常范围内且无症状。ESC HFA的一份专门共识文件提供了HFrEF中低血压的全面概述，包括其定义、危险因素和HF治疗的影响。提出了优化HFrEF治疗与低血压背景下的管理路径，以改善患者结局。
老年患者常患有肾功能不全，这是不优化HF治疗的另一个感知原因。然而，大多数HF的GRMT在（初始估算肾小球滤过率[eGFR]下降后）对保存肾功能、预防终末期肾病和透析具有长期积极效应。事实上，初始eGFR下降是这些患者似乎从GRMT中获得最大绝对获益的一个指标。总的来说，尽管副作用在老年人中更常见，但应始终尝试并尽可能建立GRMT，无论年龄如何；能够耐受（标准）剂量GRMT的老年HFrEF患者似乎比没有或仅使用低剂量GRMT的患者预后更好。
老年患者的器械治疗与心脏移植
除了GRMT（应尽可能在老年HF患者中也优化使用外），该群体也可能从某些器械中获益，但他们常被排除在此类干预之外。
相反，瓣膜介入治疗，如经导管主动脉瓣植入术（TAVI）和经导管缘对缘修复术（TEER）用于二尖瓣或三尖瓣反流（M-TEER、T-TEER），特别适用于手术风险较高的老年患者，并能改善死亡率/住院率（TAVI和M-TEER）和/或生活质量（TAVI、M-TEER和T-TEER）。因此，高龄不应成为高级介入瓣膜治疗排除的理由。
心脏替代治疗如心脏移植（HTx）和左心室辅助装置（VAD）主要留给年轻患者，尽管在某些情况下，年龄限制已超过70岁。虽然使用新型HeartMate 3左心室辅助装置（LVAD）的中风风险已显著降低，但出血风险仍然显著。鉴于在HeartMate 3 LVAD患者中，从与维生素K拮抗剂的联合抗血栓治疗中省略阿司匹林可减少出血但不增加缺血事件（ARIES），LVAD植入可能在未来成为老年患者更易获得的选择。
老年HFrEF患者也可能从压力反射激活治疗（BAT）和心脏收缩力调节（CCM）中获得症状改善；然而，缺乏对这些疗法的心力衰竭指南推荐以及相对较高的成本可能限制其在老年人群中的应用。
关于老年HF患者和器械治疗最重要的问题显然与心脏再同步化治疗系统（CRT）和/或植入式心脏复律除颤器（ICD）有关。在那些可能从CRT中获得很大症状改善的HFrEF患者中（尤其是左束支传导阻滞且QRS间期>150 ms），即使是高龄也不应妨碍其植入。在EF<35%的老年患者中（尤其是85岁以上，或80岁以上且有显著共病），关于植入ICD预防心脏性猝死（SCD）的决定需要更个体化的方法。鉴于HF-OPT研究的结果，该研究表明许多新诊断HFrEF（包括缺血性和非缺血性）患者在GRMT强化6个月后显示出EF显著改善，因此优化GRMT是在考虑ICD植入前的关键步骤。
在已植入ICD的老年患者中，当需要更换电池或患者病情恶化伴随反复失代偿，或诊断出其他限制生命的共病时，应始终与患者讨论关闭除颤功能同时保持ICD起搏功能的选项。
老年人中的特殊考虑（表3）
某些HF病因在老年人中特别常见。首先，HFpEF在（非常）老年人中比HFrEF更常见。一项荟萃分析揭示左心室舒张功能障碍随年龄增加，但收缩功能障碍则不然。此外，如前所述，HF的终生风险估计显示在>70岁个体中新发HFpEF的风险明显而急剧增加。其次，淀粉样变性是一种蛋白质折叠障碍性疾病，心脏受累常见，尤其是男性老年个体，特征为左心室肥厚、传导障碍和舒张功能障碍。最近的登记表明，心脏淀粉样变性在表现为HFpEF的患者中相当常见。心脏淀粉样变性领域已涌现许多新疗法，如最近广泛讨论的。
一些HF药物在老年患者中使用更频繁。在HFrEF和/或房颤患者中，洋地黄糖苷如地高辛和洋地黄毒苷仍有一定价值，尤其是在低血压的背景下。在目前推荐的剂量（低于以往）下，洋地黄糖苷似乎较少作为正性肌力药，而更倾向于作为交感神经抑制剂，并且可能改善症状和生活质量。需特别注意避免在老年患者和肾功能不全患者中过量。在此背景下，两项研究评估了地高辛和洋地黄毒苷在HF患者中的作用。与最初预期相反，DIGIT-HF并未比当代HFrEF研究纳入更多老年患者。尽管如此，DIGIT-HF结果显示，在HFrEF GRMT治疗良好的患者中，主要终点（总死亡率/首次住院）显著降低，且按年龄分组无异质性。由于洋地黄毒苷的清除对肾脏的依赖性远低于地高辛，洋地黄毒苷可能是老年HFrEF患者非常有用的药物。
ESC和ACC/AHA HF指南没有为老年患者的治疗提供具体建议。大多数HF治疗旨在提高生存率，但生活质量不一定得到改善。然而，对于老年和衰弱患者，生活质量往往比长寿更珍贵。神经和精神共病，尤其是抑郁，很常见且需要考虑。在认知和身体功能进行性下降的患者中，尤其是那些居住在疗养院、依赖日常护理的患者，姑息治疗以从预后治疗目标转向舒适和生活质量是强制性的。显然，预防失代偿的药物，如（较低剂量的）利尿剂、SGLT2i和其他GRMT，如果能良好耐受，可以维持。尽管HF管理取得了进展，但死亡率仍然很高。因此，所有心脏病学会都将姑息治疗作为护理路径的组成部分。因此，建议尽早与老年患者讨论姑息治疗，在其病情变得严重到需要此类护理之前。临终讨论还应包括关闭ICD功能（如果之前未进行）。
表3 老年心衰患者的特殊考虑
（表格内容：略，涵盖了HF风险、表型、GRMT疗效与安全性、特殊药物、器械治疗等对比）
实际临床影响
（表3已提供）
总结
心力衰竭在老年患者中很常见，其发病率和患病率预计将进一步上升。对老化相关现象，心肌会发生特定变化。药物治疗和器械治疗没有年龄限制，因此临床决策原则上无论年龄如何都是平等的；然而，考虑到丰富的共病和药物不耐受，必须做出个体化决策。最后，晚期疾病规划和临终决策是老年心衰的一个组成部分。
致谢
图形摘要和图2是使用BioRender创建的，分别获得Erasmus MC和格拉茨医科大学的许可。
声明
利益冲突披露
R.A.d.B.的机构已从Alnylam、阿斯利康、雅培、百时美施贵宝、诺和诺德和罗氏获得研究资助和/或费用。R.A.d.B.曾与雅培、阿斯利康、百时美施贵宝、诺和诺德、罗氏和Zoll进行过演讲合作和/或收取费用和/或担任其顾问委员会成员，并获得了雅培和诺和诺德的差旅支持。M.A.持有一项与烟酰胺心脏代谢效应相关的专利。J.B.从诺示出治疗功效。然而，这些蛋白稳定剂以及其他自噬增强策略在更广泛的老年HF人群中的疗效仍有待确定。
线粒体功能障碍与氧化应激
线粒体缺陷是衰老的标志，影响几乎所有器官系统。然而，没有一个器官像心脏那样脆弱——心脏是代谢最活跃的器官，且线粒体含量在所有组织中最高。实际上，心肌细胞中紧密排列着线粒体，它们占据了心肌细胞体积的近三分之一。因此，通过自噬依赖降解（即线粒体自噬）进行有效的线粒体质量控制对于防止功能障碍的线粒体积累至关重要，否则这些线粒体会成为氧化应激和炎症信号的主要来源。因此，线粒体功能障碍越来越被认为是HF的标志和驱动因素，不仅因为其对心肌生物能量学的影响，还因为其在细胞应激、存活和死亡中的调节作用。
衰竭心脏表现出结构异常的线粒体——通常碎片化或形成复杂的聚集物——伴随着电子传递链功能受损和三磷酸腺苷（ATP）产生障碍。结果，线粒体脂肪酸氧化无法满足心脏的能量需求，尤其是在运动或其他心脏负荷增加的情况下。因此，衰竭心脏转向糖酵解代谢，尤其在疾病晚期。尽管线粒体功能障碍在HF表型谱中都很明显，但HFpEF和HFrEF之间存在不同的代谢差异。在HFrEF中，脂肪酸氧化受损更严重，如长链酰基肉碱积累所示，而HFpEF则与骨骼肌中更显著的线粒体功能障碍相关，表现为运动期间高能磷酸盐的快速耗竭。这些结构和功能上的线粒体损伤导致了一个推动疾病进展的适应不良循环。因此，线粒体健康的各个方面已被探索作为治疗靶点。
例如，靶向线粒体的抗氧化剂SS-31（elamipretide）改善了老年小鼠以及HF临床前模型中的氧化还原平衡和心脏功能。Elamipretide还能恢复肥厚型心肌病患者来源组织的线粒体功能。然而，一项针对HFrEF患者的II期试验未能显示出临床获益，该化合物目前仍在HFpEF中进行研究。同样，抗氧化剂MitoQ在临床前HF模型中显示出心脏保护作用，但其在患者中的疗效仍有待证实。除了氧化还原调节，线粒体能量代谢也已被直接靶向。例如，辅酶Q10——一种电子传递链成分，通过参与氧化还原反应增强ATP产生——在HFrEF患者中作为辅助治疗显示出疗效，但在HFpEF中则没有。有趣的是，据报道辅酶Q10在HFrEF中的益处对老年患者（>67岁）更为显著，这与老年HF患者个性化治疗的理由一致。然而，汇总数据包含的患者数量有限，无法就Q10补充提供明确建议。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）是一种对线粒体功能至关重要的关键氧化还原辅因子，是另一个主要的治疗靶点。实际上，心脏NAD水平随衰老以及其他主要心血管危险因素而下降，而使用烟酰胺或烟酰胺核苷补充NAD在HFpEF和HFrEF的临床前模型中均显示出疗效。除了增强心脏和骨骼肌生物能量学，NAD的心脏保护作用也被证明依赖于自噬激活。在HFpEF患者中，烟酰胺降解增加与更差的结局相关，而在HFrEF中，补充烟酰胺核苷改善了线粒体呼吸并减少了炎症。因此，需要进行大规模临床研究来测试NAD前体在HF患者中的疗效。
炎症衰老、细胞衰老与不确定潜能克隆造血
衰老与慢性低度炎症有关，称为炎症衰老。这在衰老心脏中表现为免疫细胞浸润和激活显著增加。同样，衰竭心脏表现出巨噬细胞、树突状细胞和CD3+T细胞浸润增加，这些细胞促进不良重塑和预后不良。在全身水平上，循环炎症标志物——特别是白介素-6和肿瘤坏死因子-α——升高，并与老年人发生HF独立相关。虽然炎症与HFpEF的关联更强，因为其患者群体主要是老龄和共病患者，但大量证据表明炎症过程参与HF发病机制，跨越左心室射血分数谱。尽管有这些强大的病理生理基础，大多数针对HF炎症的临床试验基本上都未成功，只有少数例外。这强调了需要更个性化和基于机制的免疫调节治疗方法。
在此背景下，已提出多种机制驱动HF和衰老中的炎症。其中，细胞衰老和CHIP作为共同贡献因素脱颖而出，可能在老年HF患者中发挥关键作用。细胞衰老是指细胞永久性周期停滞的状态，伴随多种促炎细胞因子和趋化因子的分泌，统称为衰老相关分泌表型（SASP）。值得注意的是，几种SASP因子与HFrEF和HFpEF中的疾病严重程度和不良结局相关。在临床前模型中，加速的内皮衰老加剧了HFpEF的发展，而使用抗衰老药物的治疗在HFrEF中发挥了心脏保护和抗炎作用。这些流行病学和实验证据支持需要进行临床试验来评估靶向衰老策略在HF中的治疗潜力。
不确定潜能克隆造血表现为健康老年个体血液中存在体细胞突变，是另一个与HF密切相关的年龄相关促炎机制。CHIP突变影响高达40%的70岁以上个体，并赋予与高血压、2型糖尿病、吸烟和胆固醇升高等主要危险因素相当的心血管风险。特定的CHIP突变，特别是ASXL1、TET2和JAK2，与新发HF风险增加25%相关。此外，TET2突变与更高的HFpEF发生率相关，但与HFrEF无关，尽管其他研究表明CHIP突变独立预测HFpEF和HFrEF的不良预后和不良结局。有趣的是，65岁以下个体的早期CHIP发展与新发HF显著相关，这强化了加速生物衰老导致HF的概念。支持这一点的是，携带CHIP相关TET2突变的年轻小鼠在HFpEF和HFrEF临床前模型中表现出过度的心脏功能障碍和不良重塑。机制上，这些效应由NLRP3/白介素-1β驱动的促炎激活介导。然而，需要进一步研究来开发靶向CHIP的可行策略。
（图2的内容描述略）
指南推荐药物治疗在老年心力衰竭患者中的安全性和有效性
大多数HF随机临床试验（RCT）是在相对年轻、男性HFrEF患者中进行的。值得注意的是，女性患者以及射血分数轻度降低的心力衰竭和HFpEF患者通常比典型的男性HFrEF患者年龄更大。因此，在老年患者、女性患者以及HFmrEF和HFpEF患者中存在知识空白。
然而，考虑到HF领域多项RCT的数量和规模，年龄>75岁甚至>80岁的患者比例仍然相当可观，多项标志性试验已单独发表论文，报告HF药物在老年人中的疗效和安全性。在表1中，我们展示了来自大型个体数据荟萃分析的四种HF支柱药物的疗效：肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂、β受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂和钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂。总体而言，这些药物在年轻人和老年人中的疗效相同，在所有荟萃分析中，效应大小和年龄之间的交互项均不显著，表明其疗效不随年龄增长而改变。对于可溶性鸟苷酸环化酶直接刺激剂维利西呱的数据表明，该药物类别的疗效在各年龄段（包括老年人）中也保持不变。
（表1内容略，结论为疗效在老年和年轻患者中相似）
此外，一些较新的试验纳入了相对老年的人群，尤其是HFmrEF和HFpEF患者。例如，I-PRESERVE试验（平均年龄73岁）、SENIORS试验（平均年龄76岁）、PEP-CHF研究（平均年龄76岁）、PARAGON-HF（平均年龄73岁）和DELIVER试验（平均年龄72岁，年龄范围40-99岁），所有这些试验都纳入了相当比例的老年患者。因此，当代HF试验更加重视参与者年龄，以确保更准确地代表一般HF人群。
与疗效相比，与年龄相关的安全性参数发表较少；见表2。此外，这些研究中纳入的老年患者可能仅在部分程度上类似于人群中的老年患者，因为老年人中的某些方面如衰弱、活动不便和共病可能妨碍其纳入随机试验。
（表2内容略）
然而，存在一些提示性信号表明相对疗效可能随年龄增长而下降。这归因于（非常）老年人中共病的累积。显然，对于那些风险中较大比例已不由HF解释的个体，减缓HF进展的药物无法有效。此外，标准HF药物的副作用，例如MRA治疗期间的高钾血症，可能在比年轻人表现出更多肾脏疾病的老年患者中更频繁出现。
老年人GRMT的一个主要障碍是（对）低血压的恐惧。然而，由于高血压甚至轻度血压升高（>120 mmHg）是新发HF和HF进展的重要危险因素，问题通常在于治疗医生的焦虑，而不是实际的血压本身，后者通常在正常范围内且无症状。ESC HFA的一份专门共识文件提供了HFrEF中低血压的全面概述，包括其定义、危险因素和HF治疗的影响。提出了优化HFrEF治疗与低血压背景下的管理路径，以改善患者结局。
老年患者常患有肾功能不全，这是不优化HF治疗的另一个感知原因。然而，大多数HF的GRMT在（初始eGFR下降后）对保存肾功能、预防终末期肾病和透析具有长期积极效应。事实上，初始eGFR下降是这些患者似乎从GRMT中获得最大绝对获益的一个指标。总的来说，尽管副作用在老年人中更常见，但应始终尝试并尽可能建立GRMT，无论年龄如何；能够耐受标准剂量GRMT的老年HFrEF患者似乎比没有或仅使用低剂量GRMT的患者预后更好。
老年患者的器械治疗与心脏移植
除了GRMT（应尽可能在老年HF患者中也优化使用），该群体也可能从某些器械中获益，但他们常被排除在此类干预之外。
相反，瓣膜介入治疗，如经导管主动脉瓣植入术和经导管缘对缘修复术用于二尖瓣或三尖瓣反流，特别适用于手术风险较高的老年患者，并能改善死亡率/住院率和/或生活质量。因此，高龄不应成为高级介入瓣膜治疗排除的理由。
心脏替代治疗如心脏移植和左心室辅助装置主要留给年轻患者，尽管在某些情况下，年龄限制已超过70岁。虽然使用新型HeartMate 3左心室辅助装置的中风风险已显著降低，但出血风险仍然显著。鉴于在HeartMate 3 LVAD患者中，从与维生素K拮抗剂的联合抗血栓治疗中省略阿司匹林可减少出血但不增加缺血事件，LVAD植入可能在未来成为老年患者更易获得的选择。
老年HFrEF患者也可能从压力反射激活治疗和心脏收缩力调节中获得症状改善；然而，缺乏对这些疗法的心力衰竭指南推荐以及相对较高的成本可能限制其在老年人群中的应用。
关于老年HF患者和器械治疗最重要的问题显然与心脏再同步化治疗系统和/或植入式心脏复律除颤器有关。在那些可能从CRT中获得很大症状改善的HFrEF患者中（尤其是左束支传导阻滞且QRS间期>150 ms），即使是高龄也不应妨碍其植入。在射血分数（EF）<35%的老年患者中（尤其是85岁以上，或80岁以上且有显著共病），关于植入ICD预防心脏性猝死的决定需要更个体化的方法。鉴于HF-OPT研究的结果，该研究表明许多新诊断HFrEF（包括缺血性和非缺血性）患者在GRMT强化6个月后显示出EF显著改善，因此优化GRMT是在考虑ICD植入前的关键步骤。
在已植入ICD的老年患者中，当需要更换电池或患者病情恶化伴随反复失代偿，或诊断出其他限制生命的共病时，应始终与患者讨论关闭除颤功能同时保持ICD起搏功能的选项。
老年人中的特殊考虑
某些HF病因在老年人中特别常见。首先，HFpEF在（非常）老年人中比HFrEF更常见。一项荟萃分析揭示左心室舒张功能障碍随年龄增加，但收缩功能障碍则不然。此外，如前所述，HF的终生风险估计显示在>70岁个体中新发HFpEF的风险明显而急剧增加。其次，淀粉样变性是一种蛋白质折叠障碍性疾病，心脏受累常见，尤其是男性老年个体，特征为左心室肥厚、传导障碍和舒张功能障碍。最近的登记表明，心脏淀粉样变性在表现为HFpEF的患者中相当常见。心脏淀粉样变性领域已涌现许多新疗法，如最近广泛讨论的。
一些HF药物在老年患者中使用更频繁。在HFrEF和/或房颤患者中，洋地黄糖苷如地高辛和洋地黄毒苷仍有一定价值，尤其是在低血压的背景下。在目前推荐的剂量（低于以往）下，洋地黄糖苷似乎较少作为正性肌力药，而更倾向于作为交感神经抑制剂，并且可能改善症状和生活质量。需特别注意避免在老年患者和肾功能不全患者中过量。在此背景下，两项研究评估了地高辛和洋地黄毒苷在HF患者中的作用。与最初预期相反，DIGIT-HF并未比当代HFrEF研究纳入更多老年患者。尽管如此，DIGIT-HF结果显示，在HFrEF GRMT治疗良好的患者中，主要终点（总死亡率/首次住院）显著降低，且按年龄分组无异质性。由于洋地黄毒苷的清除对肾脏的依赖性远低于地高辛，洋地黄毒苷可能是老年HFrEF患者非常有用的药物。
ESC和ACC/AHA HF指南没有为老年患者的治疗提供具体建议。大多数HF治疗旨在提高生存率，但生活质量不一定得到改善。然而，对于老年和衰弱患者，生活质量往往比长寿更珍贵。神经和精神共病，尤其是抑郁，很常见且需要考虑。在认知和身体功能进行性下降的患者中，尤其是那些居住在疗养院、依赖日常护理的患者，姑息治疗以从预后治疗目标转向舒适和生活质量是强制性的。显然，预防失代偿的药物，如较低剂量的利尿剂、SGLT2i和其他GRMT，如果能良好耐受，可以维持。尽管HF管理取得了进展，但死亡率仍然很高。因此，所有心脏病学会都将姑息治疗作为护理路径的组成部分。因此，建议尽早与老年患者讨论姑息治疗，在其病情变得严重到需要此类护理之前。临终讨论还应包括关闭ICD功能（如果之前未进行）。
（表3内容略）
实际临床影响
（表3已提供）
总结
心力衰竭在老年患者中很常见，其发病率和患病率预计将进一步上升。对老化相关现象，心肌会发生特定变化。药物治疗和器械治疗没有年龄限制，因此临床决策原则上无论年龄如何都是平等的；然而，考虑到丰富的共病和药物不耐受，必须做出个体化决策。最后，晚期疾病规划和临终决策是老年心衰的一个组成部分。
致谢
图形摘要和图2是使用BioRender创建的，分别获得Erasmus MC和格拉茨医科大学的许可。
声明
利益冲突披露
R.A.d.B.的机构已从Alnylam、阿斯利康、雅培、百时美施贵宝、诺和诺德和罗氏获得研究资助和/或费用。R.A.d.B.曾与雅培、阿斯利康、百时美施贵宝、诺和诺德、罗氏和Zoll进行过演讲合作和/或收取费用和/或担任其顾问委员会成员，并获得了雅培和诺和诺德的差旅支持。M.A.持有一项与烟酰胺心脏代谢效应相关的专利。J.B.从诺华、雅培、拜耳、辉瑞、勃林格殷格翰、阿斯利康、Cardior、CVRx、BMS、安进、爱德华兹、罗氏和Zoll获得了与本文章无关的讲座/咨询费，并为科室从Zoll、CVRx、Abiomed、Norgine和罗氏获得了与本文章无关的研究支持。V.L.R.声明无竞争利益。
数据可用性
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资金
R.A.d.B.得到Hartstichting（荷兰心脏基金会）的资助。M.A.感谢奥地利科学基金（FWF）的资助。
（参考文献内容略）
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