原始故事来自马克斯·普朗克化学生态学研究所（德国耶拿）。
新发现的酶在金鸡纳树中起着关键作用，负责生产抗疟药物奎宁及其他重要生物碱，为这些活性成分的生物技术生产开辟了可能性。
数百年来，金鸡纳树如何产生其宝贵的生物碱，包括用于治疗疟疾的救命药物奎宁，这一过程一直是个谜。如今，来自马克斯·普朗克化学生态学研究所（德国耶拿）的研究团队，与佐治亚大学（美国佐治亚州）的同事合作，揭开了这个秘密。在一项新研究中，科学家展示了植物如何逐步构建奎宁特有的复杂分子框架。研究人员鉴定了负责催化植物内化学反应的酶。这项研究为可持续且高效地在实验室生产奎宁等天然物质及相关活性成分开辟了新途径。
350多年来，奎宁和其他金鸡纳树（Cinchona spp.）提取物曾是治疗疟疾的唯一有效药物。疟疾是一种由单细胞寄生虫疟原虫属引起、通过按蚊传播的热带发热疾病。“金鸡纳树”这个名字实际上源于南美洲，来自克丘亚语“quina-quina”，意为“树皮中的树皮”。
粉末状的奎纳-奎纳可能是在17世纪由耶稣会士作为有效的退热药带到欧洲的。直到19世纪初，奎宁才被确定为金鸡纳树皮中的活性成分，随后通过酒精提取过程分离出来。
“奎宁是最早从自然资源中分离出来的活性成分之一，也是第一种纯化学治疗药物。如今它仍用于治疗疟疾，例如在热带中非，那里疟疾是常见的疾病和死亡原因。”该研究的共同第一作者、马克斯·普朗克化学生态学研究所天然产物生物合成系的博士后研究员布莱斯·金巴迪·隆贝（Blaise Kimbadi Lombe）解释道。他本人来自中非的刚果民主共和国。
金金鸡纳生物碱，包括奎宁（一种在金汤力水和苦柠檬等饮料中存在的苦味物质）以及奎尼丁（一种治疗心律失常的药物），有着悠久的历史。除了医学意义，金鸡纳生物碱还被用作许多化学过程中的催化剂。耶拿在奎宁研究中扮演了特别重要的角色，因为正是在弗里德里希·席勒大学（德国耶拿），化学家保罗·拉贝于1908年首次描述了奎宁的分子结构。
寻找金鸡纳生物碱生物合成关键的长久探索
金鸡纳树中的生物碱价值极高，年经济价值估计达20亿美元。然而，其工业生产过程涉及从大规模热带种植园种植的金鸡纳植物中提取和纯化这些化合物。因此，金鸡纳树如何产生这些活性成分的问题，在过去100多年里一直是研究的主要焦点。解开这个谜团面临诸多复杂因素，包括金鸡纳生物碱结构的复杂性和独特性，对中间产物了解有限（这使得难以预测可能参与该途径的酶的类型），以及分析方法不足。此外，在温室和无菌条件下培育红金鸡纳树也面临挑战。
先前在耶拿的研究阐明了代谢途径的第一部分，并鉴定出中间产物柯里南醛。进一步的实验表明，该中间产物在植物体内被转化为最终的金鸡纳生物碱。然而，这种转化的机制以及所涉及的酶仍然未知。
Nature’s medicine cabinet: alkaloid biosynthesis breakthrough may plant seed for drug discovery
对我们理解植物如何产生生物碱的推进，可能预示着新药物的发现。
“具体来说，我们想知道：柯里南醛骨架的转化是如何发生的？哪些酶催化了这个过程？这些酶能否被用来在模式生物中简便、快速且可控地生产金鸡纳生物碱？这些酶能否用于生产自然界中不存在的新型金鸡纳生物碱类似物？”博士研究生周廷安（Tingan Zhou）在描述研究目标时如此问道。
金鸡纳树如何产生其神奇分子：一个科学侦探故事
为了理解金鸡纳树如何产生金鸡纳生物碱，科学家们解开了一个复杂的拼图，犹如化学侦探工作。首先，他们向红金鸡纳树（Cinchona pubescens）的叶子、茎和根部添加了特殊标记的前体物质，并追踪这些物质如何转化为后续化合物，在植物组织中寻找标记的“踪迹”。这使他们能够鉴定出三个先前未知的中间产物，作为拼图的关键部分。
接着，他们寻找催化这些中间产物转化的酶。利用植物不同部位的基因和蛋白质数据，以及与相关植物物种的比较，研究人员发现了两种能产生其中一种新发现的中间物质——丙二酰基柯里南醇——的酶。为了测试丙二酰基柯里南醇是否是代谢途径的一部分，科学家们使用了一种方法暂时关闭产生该化合物的基因，从而确认丙二酰基柯里南醇是奎宁和其他金鸡纳生物碱的前体。
最大的挑战之一是找到负责将丙二酰基柯里南醇转化为一种新发现的中间产物“金鸡纳素”的酶。在多次尝试失败后，研究团队通过结合来自不同植物物种和部位的基因活性、蛋白质和基因图谱数据，确定了相关的基因。从其序列来看，这种酶似乎是一种转移酶。研究人员非常惊讶地发现，一种转移酶竟能执行这种不寻常的环化反应。
研究人员随后证明，金鸡纳素中间产物再经历两步反应，形成所谓的“喹啉-奎宁环骨架”。
“在一系列由两种不相关酶催化的转化中，骨架从吲哚环系统扩展为喹啉环系统。我们鉴定出这些酶是一种α-酮戊二酸依赖性双加氧酶和一种细胞色素P450酶，”布莱斯·金巴迪·隆贝总结了生物合成过程。
研究团队随后成功地利用这些酶生产了已知的药用化合物，以及可能具有医疗用途的衍生物。
“揭示金鸡纳生物碱的生物合成为可持续的药物生产开辟了新途径——无论是在植物体内还是在实验室中，”金巴迪·隆贝补充道。
从树皮到实验室：可持续药物生产的突破
“我们的研究进一步证明了自然是最好的化学家。我们发现的新酶开辟了广泛的可能性，包括生物技术生产具有医学或化学价值的化合物，”该研究的负责人、马克斯·普朗克化学生态学研究所所长及天然产物生物合成系主任莎拉·奥康纳（Sarah O’Connor）评论道。
科学家们预测，目前通过从金鸡纳树皮中提取获得的基本金鸡纳生物碱的生产，最终将转向合成生物学方法。
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来源
- Kimbadi Lombe B, Zhou T, Kang G et al. Biosynthesis of cinchona alkaloids. Nature doi: 10.1038/s41586-026-10227 (2026) (Epub ahead of print).
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