一种用于肌肉再生和FOP异位骨化的新型巨噬细胞亚群Mrep。Mrep聚集在受损肌肉组织中，通过激活素A作用于肌肉卫星细胞，促进肌肉再生。虽然Mrep在正常肌肉修复中发挥有益作用，但在FOP中，它通过激活素A刺激突变的ACVR1，从而成为触发异位骨化的有害因子。因此，抑制Mrep聚集或功能的治疗方法有望成为预防FOP异位骨化的有效策略。图片来源：金泽大学 Kazuo Okamoto
肌肉骨骼疾病是全世界致残的主要原因，尤其是在日本等老龄化社会。随着年龄增长，肌肉质量和体力活动减少削弱了身体的支撑结构，增加了跌倒、挫伤、骨折及后续功能衰退的风险。这些损伤不仅引起疼痛，还损害活动能力，降低生活质量并导致进一步健康问题。要解决这些普遍问题，需要深入了解肌肉损伤后的再生和修复过程。
骨骼肌不仅是负责身体运动的器官，也是身体最大的能量消耗器官，约占体重的40%–50%。肌肉损伤是最常见的日常损伤之一。肌肉受损时，首先发生炎症，随后通过修复过程恢复组织原状。这种修复涉及各种免疫细胞与肌肉卫星细胞（对肌肉再生至关重要的干细胞）之间的复杂协调。然而，关于哪些免疫细胞通过何种机制促进肌肉修复，仍存在重大知识空白。
当肌肉再生失败时，可能会发生组织纤维化和异位骨化。一个严重的例子是进行性骨化性纤维发育不良（FOP），这是一种罕见的遗传病，创伤会引发肌肉和肌腱中的骨形成。目前尚无根本性治疗方法，手术干预也存在禁忌。患者必须极度谨慎以避免受伤，因此亟需开发新疗法。
小鼠模型揭示关键修复信号
在发表于《临床研究杂志》的一项研究中，研究人员利用涉及腘绳肌切口的小鼠模型来分析肌肉修复过程。他们聚焦于巨噬细胞（聚集在受损组织中的主要免疫细胞），通过RNA测序研究了巨噬细胞产生的可溶性因子。分析显示，肌肉损伤诱导了激活素A的大量表达。他们还发现，激活素A促进肌肉卫星细胞的增殖，从而促进肌肉再生。
对受损肌肉中巨噬细胞的单细胞RNA测序识别出多个亚群。其中一种表达细胞膜蛋白CD9、PDPN和IL-7R的特定群体产生了特别高水平的激活素A，并专门负责肌肉修复。在巨噬细胞缺陷的小鼠中，肌肉损伤后的修复比正常小鼠延迟。然而，移植这种特定的巨噬细胞群体改善了肌肉修复，而移植其他群体则没有类似效果。因此，研究人员将该群体命名为“Mrep”（指导肌肉组织修复的巨噬细胞）。
经过基因改造、使Mrep无法产生激活素A的小鼠表现出显著的肌肉修复延迟，证实Mrep来源的激活素A是正常肌肉修复的主要因素。此外，Mrep是通过TLR4受体接收来自受损肌肉的损伤相关分子模式（DAMP）信号后产生激活素A的。
将Mrep与FOP病理联系起来
研究团队调查了Mrep介导的肌肉修复与FOP病理之间的关系。临床观察已经提示免疫系统参与FOP，因为在异位骨化发生之前会出现强烈的炎症，而免疫抑制剂可以预防新骨形成。FOP的致病基因涉及ACVR1突变。最近的研究揭示，激活素A与突变的ACVR1结合并诱导异常成骨信号，但创伤相关炎症如何与激活素A产生相关联仍然不清楚。
研究人员假设，肌肉损伤后聚集的Mrep是触发FOP异位骨化的激活素A的细胞来源。在FOP小鼠模型上的实验证实，肌肉损伤导致损伤部位出现异位骨化，且Mrep在这些部位产生激活素A。Mrep来源的激活素A作用于间充质祖细胞中的突变ACVR1，诱导其分化为成骨细胞。
将修复通路转化为治疗
重要的是，在FOP小鼠模型中阻止巨噬细胞产生激活素A抑制了异位骨形成。此外，单独施用TLR4抑制剂也抑制了异位骨化。这项研究表明，Mrep在正常损伤条件下通过促进肌肉修复发挥有益功能。然而，在FOP中，Mrep在创伤后聚集，反而矛盾地触发了异位骨化。
这些发现确立了Mrep作为肌肉修复所必需的新型巨噬细胞群体，并阐明了其正常功能在FOP中如何转变为病理机制。该研究提示，针对Mrep的治疗方法可能导致促进肌肉再生的创新疗法，以及预防FOP患者异位骨化的突破性药物。
出版详情
Wenqiang Yin等人，Activin A secretion by muscle-repairing macrophages induces heterotopic ossification in mice，《临床研究杂志》（2026）。DOI: 10.1172/jci193797
期刊信息：《临床研究杂志》
关键医学概念
异位骨化、激活素A、人ACVR1蛋白
临床分类
变态反应与免疫学、骨科学
提供：金泽大学
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