阿尔茨海默病是许多与空气污染相关的健康威胁之一——这种无处不在且常常看不见的杀手每年导致多达七百万人过早死亡。
这些致命颗粒不仅危害肺部和心脏，其影响还远不止于此，它们会侵入大脑并导致神经性疾病。斯克里普斯研究所的一项新研究证实了空气污染与各种脑部疾病（包括阿尔茨海默病和自闭症）之间的强烈关联。
揭示空气污染的影响
研究人员揭示了脑细胞活动与一种可能由多种因素触发的化学修饰之间的复杂联系。这些因素包括炎症、衰老以及与空气污染、杀虫剂、加工食品和野火烟雾相关的环境污染物。
专家发现，这种化学修饰S-亚硝基化干扰了正常的脑细胞功能。特别是，它阻止脑细胞形成新的连接，最终导致细胞死亡。
阿尔茨海默病治疗的新希望
这项于2025年2月发表的研究带来了一个突破性的发现。在关键的大脑蛋白中干扰S-亚硝基化显示出逆转阿尔茨海默病小鼠模型和人类衍生神经细胞中的记忆丧失症状的迹象。
“我们揭示了污染物如何导致记忆丧失和神经退行性疾病的分子细节。这最终可能导致开发出阻断这些效应的新药物，以更好地治疗阿尔茨海默病。”该研究的资深作者Stuart Lipton指出。
Lipton是一名临床神经学家，也是斯克里普斯研究所Step Family基金会捐赠主席。他在二十多年前首次发现了S-亚硝基化。他解释说，这种化学过程发生在结合了一氧化氮（NO）的分子与蛋白质中的硫原子结合时，形成了所谓的“SNO”，从而改变了它们的功能。这导致了Lipton所描述的“SNO风暴”在大脑中发生。
一氧化氮在体内自然产生，是对炎症或电刺激的反应。然而，一氧化氮也可能因空气污染、野火烟雾、杀虫剂或加工肉类中的微粒物质和硝酸盐相关化合物而过度生成。
蛋白质在大脑中的作用
在最新的研究中，研究人员深入探讨了S-亚硝基化对一种名为CRTC1的蛋白质的影响。这种蛋白质在控制负责建立和维持脑细胞之间连接的基因方面起着重要作用——这对学习过程和长期记忆保持至关重要。
研究确认，过量的一氧化氮会导致CRTC1的S-亚硝基化，从而阻止该蛋白质与另一种重要的大脑蛋白质CREB结合。这种干扰阻碍了其他必要基因的激活，进而无法形成神经元连接。
防止阿尔茨海默病的新靶点
基于这些发现，研究团队更进一步，遗传工程改造了一种对S-亚硝基化具有抗性的CRTC1版本。当将其引入从阿尔茨海默病患者干细胞中衍生的人类神经细胞时，这种改良版表现出了令人鼓舞的潜力。
阿尔茨海默病的症状，包括神经细胞连接的恶化和减少的神经细胞存活率，得到了预防。在阿尔茨海默病的小鼠模型中，这种重新设计的CRTC1恢复了对记忆形成和突触可塑性至关重要的基因的激活——增强了大脑强化神经元连接的能力。
逆转空气污染的影响
这些发现提供了重要见解，说明了我们从环境中吸入的毒素，尤其是车辆污染和野火烟雾，如何通过S-亚硝基化加速大脑老化和阿尔茨海默病的发展。
“我们几乎完全恢复了参与新记忆形成的分子通路。这表明这是一个可药物干预的目标，可以在治疗阿尔茨海默病和其他神经系统疾病方面发挥重要作用。”Lipton说道。
该研究进一步强调了为什么阿尔茨海默病的风险随着年龄的增长而增加。随着年龄的增长，身体的抗氧化防御能力减弱，导致炎症增加和一氧化氮水平升高；这使得蛋白质更容易受到有害的S-亚硝基化反应的影响。
研究揭示了S-亚硝基化对我们体内无数蛋白质造成的无声破坏。“我们正在了解S-亚硝基化影响整个身体的众多蛋白质，但逆转其中的一些变化——如对CRTC1的变化——可能会对记忆功能产生重大影响。”Lipton总结道。
完整的研究发表在《美国国家科学院院刊》上。
(全文结束)
