为了帮助治愈阿尔茨海默病和其他类型的痴呆症，我们需要了解它损害大脑的机制——包括神经元内部有毒蛋白质的积累最终如何导致神经元死亡。
细胞有多种死亡方式——包括一种被称为细胞凋亡的自我毁灭机制，身体利用它来清除废物——但这些机制都无法完全解释神经退行性疾病中所观察到的现象。
在一项新研究中，由伦敦国王学院团队领导并在《自然·通讯》上报道的研究人员记录了一种潜在关键因素的作用，称为核凋亡(karyoptosis)，即细胞核退化的过程。
显示出核凋亡迹象的细胞核（右）更加萎缩。（伦敦国王学院）
基于先前研究，研究团队发现当有害废物物质积累速度超过细胞清除能力时，就会发生核凋亡。更重要的是，他们确定了这一过程中可以作为治疗靶点的关键组成部分。
"大脑中细胞的死亡和丧失导致了痴呆症患者经历的许多症状，"伦敦国王学院的神经科学家丽贝卡·卡斯特顿(Rebecca Casterton)表示。
"我们的研究揭示了一系列可以协调脑细胞死亡的新化学事件。"
"我们已经开始勾勒出核凋亡如何工作的路线图，我期待看到这可能为痴呆症研究界及更广泛领域带来的未来突破。"
通过对人类和大鼠脑细胞的实验室分析，研究人员发现，当阻断神经元内部的废物清除过程——以触发蛋白质积累——会导致特定的化学连锁反应发生。
一种称为p38丝裂原活化蛋白激酶的酶会标记结构支撑蛋白LaminB1进行破坏，这对皮质神经元产生毁灭性影响：细胞核解体崩溃，并排出其内部物质。
这就是最基础层面的核凋亡。值得注意的是，随后的细胞实验表明，当p38 MAPK被阻断时，虽然有毒蛋白质的积累没有变化，但细胞核解体和细胞破坏过程显著延迟。
"通过特异性靶向p38丝裂原活化蛋白激酶和LaminB1之间的相互作用，我们可能减缓细胞死亡过程，为针对特定神经退行性疾病的更精准疗法争取时间，"伦敦国王学院的功能基因组学家马诺利斯·凡托(Manolis Fanto)表示。
同样重要的是：当研究人员分析了28名死于额颞叶痴呆(FTD)或阿尔茨海默病患者的3000个脑细胞时，他们发现前额叶皮层区域35%的细胞显示出核凋亡迹象——而健康年龄匹配对照组中这一比例仅为15%。
"因此，核凋亡可能解释了所评估的痴呆症形式中相当大比例的神经元退化，最终导致细胞死亡，"研究人员在已发表的论文中写道。
"我们的研究揭示了一系列可以协调脑细胞死亡的新化学事件。"——神经科学家丽贝卡·卡斯特顿
下一步的重要工作是开展实验，针对此处确定的位于核凋亡核心的酶和蛋白质组合。这将告诉科学家更多关于可能治疗方法的可行性。
痴呆症有多种不同形式，受多种过程和风险因素影响。理解并治疗这种疾病的部分困难在于其复杂性。
然而，即使核凋亡仅解释了某些痴呆症病例中的部分细胞死亡，它似乎是连接痴呆症与神经元退化的罪魁祸首——推迟或防止这种退化将产生巨大影响。
"数十年来，我们一直知道有毒蛋白质会在阿尔茨海默病和额颞叶痴呆中积累，但它们究竟如何导致脑细胞丧失一直不明确，"支持这项研究的阿尔茨海默病研究英国分会(Alzheimer's Research UK)高级研究经理萨拉·罗德里格斯(Sara Rodrigues)表示。
"核凋亡的识别是寻找能够阻止或减缓细胞丧失的治疗方法靶点的关键一步。它可能有助于扩大针对疾病根本原因疗法的时间窗口，使我们更接近治愈痴呆症。"
该研究已发表在《自然·通讯》上。
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