研究表明，约10%人口携带的特定基因变体可能使2型糖尿病GLP-1类治疗药物（如司美格鲁肽Ozempic和Wegovy）效果降低。
这类治疗药物的名称源自它们模拟的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）激素。对于糖尿病而言，这意味着通过促进胰岛素分泌和减缓消化过程来调节血糖。
然而，GLP-1类药物对2型糖尿病患者的影响差异很大。开展此项新研究的国际研究团队希望了解基因是否在其中发挥作用。
研究发现，携带特定基因变异的人群对GLP-1药物的敏感性较低，因此表现出更强的抗药性（右图）。（Umapathysivam等，《基因组医学》，2026年）
为探究这一现象，研究团队聚焦于一种名为PAM（甘氨酰肽α-酰胺化单加氧酶的缩写）的酶及其编码基因。
约十分之一的人群携带PAM基因变体，这些变体可能干扰包括GLP-1在内的激素激活过程。PAM基因变体在糖尿病患者中也更为常见。
"在糖尿病诊所治疗患者时，我观察到这些基于GLP-1的药物反应差异巨大，临床上很难预测这种反应，"来自澳大利亚阿德莱德大学的内分泌学家Mahesh Umapathysivam表示。
"这是利用个人基因构成帮助我们改进决策过程的第一步。"
在分析中，研究人员将19名携带PAM基因变体p.S539W的人与19名匹配对照组进行比较，研究他们身体对摄入含糖饮料的耐受情况。
令人惊讶的是，携带该变体的人体内GLP-1水平异常丰富。事实证明p.S539W导致了GLP-1抵抗，阻止了该激素被身体正常处理。
"尽管携带PAM变体的人循环GLP-1水平较高，但我们没有发现生物活性增强的证据，"来自斯坦福大学的内分泌学家Anna Gloyn表示。
"他们并没有更快地降低血糖水平。需要更多的GLP-1才能产生相同的生物效应，这意味着他们对GLP-1产生了抵抗。"
这种反转现象出乎意料，研究人员在PAM基因失活的小鼠模型上进行了进一步测试。这意味着没有PAM酶，小鼠也出现了GLP-1抵抗的迹象，尽管GLP-1水平升高，但血糖却不受控制。
研究团队并未止步于此。下一步是分析涵盖1119名参与者的临床试验，以观察携带特定PAM变体的人是否对GLP-1药物反应较差。
研究结果再次证实了这些基因变体导致GLP-1抵抗的观点：携带标准PAM基因变体的人对GLP-1药物的反应比没有该变体的人更好。这种关联在试验的其他糖尿病药物中并未出现。
这一领域还有大量未来研究空间。阻止GLP-1药物发挥作用的确切机制仍需深入调查。
研究人员还可以探究PAM基因与用于减肥的GLP-1药物之间的关系，后者通常意味着更高剂量。
潜在地，基因检测现在可能帮助确定GLP-1治疗对2型糖尿病患者是否有效——这意味着可以避免在无效药物上浪费时间和金钱。
GLP-1药物也可能有机会通过某种方式改良，以规避这些PAM基因变体的影响——尽管在这方面仍处于早期阶段。
"制药公司收集参与者的遗传数据是很常见的，"Gloyn表示。
"对于新型GLP-1药物，研究是否存在像PAM中的变体那样能解释药物反应不佳的基因变体将很有用。"
"有一大类药物是胰岛素增敏剂，因此我们或许可以开发出使人们能够对GLP-1敏感的药物，或找到能够避免GLP-1抵抗的GLP-1配方，如长效版本。"
该研究已发表在《基因组医学》(Genome Medicine)期刊上。
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