威尔康奈尔医学院和伦敦大学伯贝克学院的研究人员发现了一种常用麻醉剂与钠离子通道结合的位点，揭示了一种可能解释这些药物如何抑制神经元之间通信的分子机制。离子通道是调节带电粒子通过细胞膜流动的蛋白质，使神经元能够产生电信号。通过减少这种信号传导，吸入性麻醉剂有助于抑制大脑活动，从而在手术过程中产生无意识和不动状态。
这项研究于6月19日发表在《自然通讯》上，揭示了一个长期存在的谜团：175年来，医生们一直安全地使用吸入性麻醉剂使患者失去意识，但并未完全理解这些药物的工作原理。
共同领导这项研究的威尔康奈尔医学院研究高级副院长兼麻醉学系主任休·海明斯博士表示："钠通道对大脑中神经元之间的通信至关重要，而麻醉会破坏这种通信。因此，有充分理由相信，挥发性麻醉剂产生的无意识状态与其对钠通道的影响有关。"
该研究首次从原子层面展示了麻醉剂七氟醚如何与钠通道结合并使其稳定在非活性状态。
威尔康奈尔医学院共同第一作者兼高级研究助理卡尔·赫罗尔德博士表示："我们从这项研究中获得的见解可能使我们能够设计出更安全、更具选择性且副作用更少的麻醉剂。"
麻醉细菌对应物
早在20世纪70年代，科学家就怀疑吸入性挥发性麻醉剂可能与离子通道相互作用——特别是对神经系统中细胞间通信起关键作用的电压门控钠通道。但由于哺乳动物钠通道太大且结构复杂，难以进行详细的结构分析，因此确定这种相互作用如何抑制神经元活动一直是一个挑战。
研究人员转向了一种海洋细菌——海磁螺菌（Magnetococcus marinus），它利用电压门控钠通道向营养物质和氧气游动。尽管结构上比哺乳动物的同类简单，但细菌通道的功能相似，并且对麻醉剂具有相同的敏感性。赫罗尔德博士说："挥发性麻醉剂通过微弱的低亲和力相互作用结合，这种结合在结构上很难捕捉。一个行为类似于我们的但足够小可以结晶的细菌通道，终于让我们看到了七氟醚的位置以及它是如何使通道保持非活性的。"
发现结合口袋
威尔康奈尔团队与伯贝克的研究人员合作，包括共同资深作者邦妮·安·华莱士博士和共同第一作者大卫·霍林沃思。这些英国研究人员在结构分析这些与各种药物（包括影响神经元活动的药物）结合的细菌通道方面拥有丰富的专业知识。
研究人员利用高分辨率X射线晶体学，捕捉到了七氟醚与通道结合的详细快照。他们发现麻醉剂嵌入通道孔形成区域边缘的一个小口袋中，但远离钠离子流动的路径。在这种口袋中的结合使通道稳定在非活性状态，使其更不容易打开并允许钠离子通过，从而降低了神经元传输电信号的能力。
这种相互作用似乎是药物分子效应的关键。当研究人员改变结合口袋中的一个氨基酸时，七氟醚不再能有效结合，并失去了使通道保持非活性状态的能力。
研究人员目前正在将他们的发现应用于哺乳动物系统。"细菌通道只是一个试验场，"海明斯博士解释道。"如果人类中存在影响麻醉剂结合的自然突变，研究这些突变可能有助于解释为什么有些人对麻醉的反应不同，并可能为意识生物学提供新的见解。"
海明斯博士同时也是纽约长老会/威尔康奈尔医学中心的麻醉科主任，他表示："作为麻醉师，理解这些药物的工作原理是我们的责任，这样我们才能解决人们对麻醉反应不佳的问题。"
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