辛辛那提儿童医院医学中心的科学家们与一个国际研究团队合作，发现了一个令人惊讶的新联系，揭示了肠道健康与血液癌症风险之间的关系。这一发现可能会改变我们对衰老、炎症以及白血病早期阶段的理解。
随着年龄的增长，或者在某些情况下，当肠道健康因疾病受损时，肠壁的变化会导致某些细菌的代谢产物渗入血液。其中一种由特定细菌产生的分子会加速休眠的前白血病细胞的增殖，这是发展为完全白血病的关键一步。
该团队的研究成果于2025年4月23日发表在《自然》杂志上，首次详细阐述了这一过程的工作机制。这项研究还表明，这种机制可能不仅影响白血病，还可能影响其他疾病，并且可能影响那些患有克隆性造血症（CHIP）的老年人。
“这项研究显著推进了我们对血液癌症如何发展和进展的理解，尤其是在老年人中。令人兴奋的是，我们可能有一种方法可以在这些前白血病细胞演变成更具侵袭性的疾病之前进行干预。我们期待进一步的研究来探索这一新方法。”辛辛那提儿童医院高级白血病治疗和研究中心主任Daniel Starczynowski博士表示。
“我们的研究表明，与年龄相关的肠道变化是非传统的血液癌症发展的风险因素。因此，照顾好你的肠道可能比以往任何时候都更重要。”实验血液学和癌症生物学部助理研究员Puneet Agarwal博士说。
目前，超过47万美国人患有白血病，每年新增病例超过6.2万例。根据美国国家癌症研究所的监测、流行病学和最终结果（SEER）计划，预计2024年将有近2.4万人死于这种疾病。虽然白血病的生存率多年来有所提高，但它仍然是一种威胁生命的癌症，尤其影响65岁以上的老年人。科学家们长期以来一直在思考为什么年龄是一个如此主要的风险因素。现在，Starczynowski及其同事可能找到了一个有力的答案。
随着年龄的增长，肠道内膜变得更加渗透，从而允许肠道内容物与血液系统之间更多的相互作用。在肠道内部，一些常见的“革兰氏阴性”细菌在老年人中繁殖增多，产生越来越多的一种名为ADP-庚糖的细菌糖。事实证明，当这种细菌副产物进入血液时，会引起问题。
“ADP-庚糖在老年人的循环系统中独特存在，并有利于前白血病细胞的增殖。这种糖也存在于肠道受到破坏的年轻人体内。”Starczynowski说。
这项研究涉及一系列复杂的实验，以解码ADP-庚糖如何像前白血病燃料一样起作用的机制。重要的是，研究团队发现在细胞内部形成了称为TIFAsomes的小信号结构，这表明ADP-庚糖可以激活前白血病血细胞的增殖。
事实上，该团队开发了一种TIFAsome检测法，这是一种新的血液测试，用于检测循环中的ADP-庚糖活性。
克隆性造血症（CHIP）描述了一种情况，即一个人的血细胞逐渐获得突变，为疾病的发展奠定了基础。这些突变细胞随后会复制多个副本或克隆。其中一些突变已知与血液癌症有关，而另一些则与其他疾病相关，包括心脏病、中风和炎症性疾病。
估计有10%到20%的70岁以上成年人患有CHIP，但由于没有症状且常规筛查尚未普及，很少有人知道这一点。
在这项新研究中，研究人员生成了模拟CHIP的小鼠。在这些小鼠中，暴露于来自肠道细菌的ADP-庚糖后，早期前白血病细胞显著扩增。
“这是一个完美的风险因素风暴：与年龄相关的肠道微生物群和肠道通透性的变化、ADP-庚糖的暴露以及前白血病细胞的存在。它们共同创造了一个支持有害前白血病细胞扩张的环境。”Starczynowski说。
在研究受影响的血细胞时，辛辛那提儿童医院的研究团队确定，ADP-庚糖触发前白血病细胞扩张的能力直接依赖于突变血细胞中的一种受体蛋白ALPK1。
理论上，阻断该受体的功能可以防止CHIP条件发展成白血病并导致其他相关慢性疾病。然而，目前还没有抑制ALPK1的药物化合物。
研究团队探索了几种可能的策略来破坏ALPK1途径。他们报告发现了一种差异制造候选者：由UBE2N基因产生的酶。当用UBE2N抑制剂处理前白血病细胞时，即使在存在ADP-庚糖的情况下，其扩张也显著受到抑制。
还需要更多的研究来探索如何将这些基于小鼠的发现转化为预防人类白血病的方法。
“我们的目标之一是开发一种可用于人类的ALPK1抑制剂。这些发现提供了有希望的见解，将帮助我们向前迈进。”Starczynowski说。
一系列新兴研究表明，CHIP也可能促成其他与年龄相关的状况，包括心血管疾病、类风湿关节炎、痛风和骨质疏松症。这些发现强调了肠道微生物群作为全身健康守门人的角色。
“CHIP正在成为一个主要的公共卫生问题。超过1000万老年人可能患有CHIP而不自知。我们的研究表明，保持肠道健康可能是预防血液疾病和其他与年龄相关的疾病的有力策略。”Starczynowski说。
要生产基于这一发现的新药物以降低肠道健康与白血病风险之间的联系，可能需要数年时间。在此期间，许多老年人可能会想知道他们可以做些什么来最小化患CHIP的风险？
通过饮食调整或使用益生元或益生菌可能更好地管理肠道健康。许多研究表明，肠道微生物群的组成和功能可以被操纵。
但针对CHIP，正确的饮食变化和准确有效的益生菌尚未确定，Starczynowski说。
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