F-actin在老龄果蝇的大脑中积聚，并与健康状况相关。图片来源：《自然通讯》（2024）。DOI: 10.1038/s41467-024-53389-w
人类并不是唯一随着年龄增长而变得健忘的生物——果蝇也会这样。但因为果蝇的寿命只有大约两个月，它们可以成为研究与衰老相关的认知衰退的有用模型。一项发表在《自然通讯》上的新研究表明，当一种常见的细胞结构蛋白——纤维状肌动蛋白（F-actin）在大脑中积聚时，它会抑制一个关键过程，该过程负责清除细胞内不必要的或功能失调的成分，包括DNA、脂质、蛋白质和细胞器。
废物的积累削弱了神经元的功能，导致认知能力下降。通过调整老龄果蝇神经元中几个特定基因，研究人员防止了F-actin的积聚，维持了细胞回收功能，并使果蝇的健康寿命延长了约30%。
肌动蛋白是一类帮助细胞维持形状的蛋白质，在全身广泛存在。F-actin形成丝状结构，对于维持细胞结构和许多其他功能至关重要。由前博士后学者爱德华·（泰德）·施密德（Edward (Ted) Schmid）领导的研究小组在大卫·沃克（David Walker）的实验室中注意到，老龄果蝇的大脑中F-actin积聚，并猜测这是否会导致大脑衰老和整体健康状况的下降。
他们的第一个线索来自限制饮食的果蝇：这些果蝇不仅寿命更长，而且大脑中的F-actin积聚也较少。第二个线索是：当用已知能延长寿命的药物雷帕霉素（rapamycin）处理时，老龄果蝇的大脑中也有较少的F-actin。
“但这只是相关性，而不是直接证明F-actin对大脑衰老有害，”资深作者、加州大学洛杉矶分校综合生物学和生理学教授大卫·沃克说。“为了确定因果关系，我们转向了遗传学。”
由于果蝇的基因组已被彻底绘制和理解，研究小组能够针对在老龄果蝇中已知在F-actin丝积聚中起重要作用的基因。这包括一个名为Fhos的基因，该基因属于一类已知能延长和组织F-actin丝的蛋白质。
“当我们减少老龄神经元中的Fhos表达时，它防止了大脑中F-actin的积聚，”现为阿肯色生物科学研究所研究员和阿肯色州立大学助理教授的施密德说。“这使我们能够扩展我们的研究，因为我们现在有了直接的方法来针对大脑中的F-actin积聚，并研究它如何影响衰老过程。”
尽管基因干预仅针对神经元，但它改善了果蝇的整体健康状况。它们的寿命延长了25-30%，同时显示出大脑功能和其它器官系统健康标志的改善。防止F-actin积聚保护了认知功能，这表明积聚是导致年龄相关认知衰退的原因。
“果蝇随着年龄的增长变得更加健忘，它们在中年时学习和记忆的能力下降，就像人类一样，”沃克说。“如果我们防止F-actin的积聚，它有助于老龄果蝇的学习和记忆——这告诉我们积聚并非无害。”
进一步的研究表明，F-actin干扰了细胞的‘垃圾处理系统’。受损或多余的蛋白质和其他细胞内的成分通过称为‘自噬’的过程被分解。衰老研究已经确定，自噬途径会随着年龄的增长而变得不活跃，但没有人确切知道为什么。
新的研究表明，防止F-actin积聚导致老龄果蝇大脑中的自噬活动显著增加。作者发现，如果他们去除F-actin但同时禁用自噬，则不会减缓衰老：F-actin驱动大脑衰老的主要机制似乎是通过损害自噬。研究人员还表明，破坏老龄大脑中的F-actin可以将大脑自噬恢复到年轻水平，并逆转某些大脑衰老的细胞标志。
这些发现对大脑中F-actin减少的老龄果蝇来说可能是好消息。但在人类中尚未得到证实，开发防止F-actin积聚的干预措施可能更具挑战性。不过，这一发现为人类更健康的衰老研究指明了一个有希望的新方向。
“我们大多数从事衰老研究的人关注的是超越寿命，进入我们称之为健康寿命的领域，”沃克说。“我们希望帮助人们在延长寿命的同时享受良好的健康和高质量的生活。我们的研究改善了果蝇的认知和肠道功能、活动水平和整体健康寿命——并为我们在人类中可能实现的目标提供了希望。”
更多信息：Edward T. Schmid等，F-actin的积聚驱动果蝇的大脑衰老并限制健康寿命，《自然通讯》（2024）。DOI: 10.1038/s41467-024-53389-w
期刊信息：《自然通讯》
来源：加州大学洛杉矶分校
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