在抗体-药物偶联物(ADCs)和靶向蛋白降解剂多年发展的推动下，生物技术行业开始思考：如果将它们结合起来会发生什么？答案可能在于降解剂-抗体偶联物，这是一种正在吸引新一代生物技术公司日益关注的新兴治疗模式。尽管仍处于起步阶段，但该领域正在快速发展，大型制药公司也已开始谨慎涉足，竞争格局正在形成。
什么是降解剂-抗体偶联物？
那么，降解剂-抗体偶联物到底是什么？
它们最终是一类旨在结合两种强大药物发现策略的治疗方法：ADCs的细胞靶向精确性和靶向蛋白降解剂的催化机制。与ADCs类似，在降解剂-抗体偶联物中，抗体用于选择性结合细胞表面抗原并将有效载荷递送到细胞内——但不同于传统的细胞毒性剂，这种有效载荷是一种能够招募细胞自身蛋白质处理机制的降解剂分子。进入细胞后，降解剂可以标记特定的细胞内蛋白质进行破坏，而不是简单地抑制其活性。
这一区别很重要，因为传统的抑制剂通常需要持续、高水平的靶点结合才能有效，而降解剂以催化方式起作用，完全去除靶蛋白，可能在较低暴露水平下实现更持久的效果。
因此，通过将这种机制与抗体引导的递送相结合，降解剂-抗体偶联物旨在将蛋白质降解扩展到更靶向、细胞特异性的环境中。理论上，这可以使药物开发者以更高的精度解决困难或以前"不可成药"的靶点，同时限制降解剂有效载荷的全身暴露。
降解剂-抗体偶联物领域的主要参与者
目前有几家公司正在降解剂-抗体偶联物领域工作；虽然有几家公司最近吸引了关注，但其他公司则在聚光灯外更安静地推进其技术。以下是该领域的一些主要参与者。
C4 Therapeutics扩大与罗氏的合作，专注于降解剂-抗体偶联物
本月早些时候，罗氏加入了少数几家对降解剂-抗体偶联物寄予厚望的大型制药公司行列，通过扩大与C4 Therapeutics (C4T)现有的长期合作伙伴关系，专门致力于推进降解剂-抗体偶联物。
根据新的联合研究计划，两家公司正在合作开发两个项目，针对合作独有的未公开肿瘤学靶点开发降解剂-抗体偶联物。C4T将使用其TORPEDO平台设计降解剂有效载荷候选物，而罗氏将选择和设计抗体，并将抗体与降解剂有效载荷偶联。这家大型制药公司还将负责将候选物推进临床前和临床开发，以及商业化。
C4T的平台使公司能够创建围绕双价降解剂、分子胶降解剂和降解剂-抗体偶联物的新一代小分子药物。据该公司称，该平台整合了DNA编码文库技术、Cereblon工具包、多样化的化学文库、由人工智能驱动的三元复合物模型辅助的降解剂设计以及蛋白质组学，以选择性地靶向致病蛋白质。
这并非C4T首次与大型制药公司签订降解剂-抗体偶联物协议。默克也在2023年与C4T达成了6.1亿美元的合作，获得了针对一个靶点的降解剂-抗体偶联物的独家权利，以及对另外三个靶点的选择权。然而，默克于2025年11月终止了该合作协议。
与罗氏的新合作伙伴关系是推进降解剂-抗体偶联物开发的另一个机会，最终证明这种新兴药物类别的价值。
Orum Therapeutics筹集1亿美元将降解剂-抗体偶联物项目推进至临床
韩国公司Orum Therapeutics无疑是该领域的领导者，该公司于去年12月获得了约1亿美元的资金，以帮助将其降解剂-抗体偶联物项目推进至临床，包括其主要候选药物ORM-1153。
2023年，该公司还与百时美施贵宝(BMS)达成了一项协议，这家大型制药公司支付了1亿美元预付款，以收购ORM-6151（现称为BMS-986497），这是一种使用抗CD33抗体递送GSPT1降解剂的降解剂-抗体偶联物。BMS现在正在急性髓系白血病和骨髓增生异常综合征中进行该候选药物的1期试验。
此外，2024年，Orum的技术也吸引了Vertex Pharmaceuticals，两家公司签署了一项多靶点许可和选择权协议，Orum授予Vertex使用其双精度靶向蛋白降解(TPD²)技术进行新型靶向调节剂研究的权利，以用于基因编辑。
Nurix Therapeutics、Firefly Bio和Prelude Therapeutics也在该领域工作
Nurix Therapeutics在其管线中有两种降解剂-抗体偶联物——一种用于肿瘤学，一种用于自身免疫疾病——是另一家试图推进这种治疗模式的公司。2023年，它与Seagen达成合作，开发用于癌症适应症的降解剂-抗体偶联物组合。由于辉瑞随后收购了Seagen，这家大型制药公司保留了这一合作伙伴关系，Nurix将辉瑞列为专注于肿瘤学的降解剂-抗体偶联物的合作伙伴。
还有Firefly Bio，该公司于2024年2月在获得9400万美元A轮融资后结束隐身状态。该公司已开发出一个使用降解剂抗体偶联物治疗癌症的平台。在关于其结束隐身状态的新闻稿中，该公司表示，在实体瘤和液体肿瘤的临床前研究中，单次给予其降解剂-抗体偶联物在非常低的剂量下就显示出肿瘤体积的显著减少。然而，自那以后，该公司及其进展并没有真正的新闻。
Prelude Therapeutics是另一家涉足降解剂-抗体偶联物的公司。该公司在其网站上表示，它已经开发出高度有效的SMARCA2/4和CDK9降解剂有效载荷，这些载荷在与各种不同抗体偶联时，针对功效、耐受性和可开发性进行了优化，并且其有效载荷和相应的载荷连接子可供合作伙伴许可，以扩展这项新技术的应用范围。
这个新兴领域的未来前景如何？
鉴于降解剂-抗体偶联物领域尚处于非常早期阶段，现在判断这种治疗模式是否能达到预期还为时过早。
然而，进展似乎将取决于解决实际约束条件，如有效载荷大小、稳定性、连接子设计和高效细胞内释放。此外，需要关注的最重要转变之一将是降解剂有效载荷本身的演变，可能转向更适合偶联的小型、类药物结构。
同时，该领域可能会朝着更高的生物学精确性发展。第一代降解剂-抗体偶联物可能会遵循熟悉的ADCs模式，靶向经过充分验证的肿瘤学抗原。但从长远来看，也有空间扩展到免疫学适应症。
如果成功，这些药物可能能够选择性地降解定义的细胞群体中的蛋白质——这是传统的降解剂或ADCs今天都无法单独完全实现的。这种成功将很大程度上取决于识别正确的表面靶点，并确保细胞内递送既高效又可重复。
最终，降解剂-抗体偶联物的未来将取决于它们是否能在临床上证明相对于现有疗法的明显优势。如果它们能够兑现承诺，它们可能会代表靶向治疗向前迈出有意义的一步。
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