在日益增长的全球趋势中，细菌已经进化出新的方式来绕过各种感染的医疗治疗。抗生素耐药性危机对医院和其他场所的公共卫生构成了重大威胁，近年来导致了数百万人死亡。
科学家们现在正在研究噬菌体——即感染细菌的病毒——及其潜在的治疗耐药性感染的能力。他们开始深入研究一类具有非凡特征的大型噬菌体，称为“巨型噬菌体”，这些噬菌体可能成为治疗细菌感染的新方法。
由加州大学圣地亚哥分校研究人员领导的一项研究揭示了噬菌体进化以感染细菌的不寻常方式。数百万年来，病毒和细菌之间进行了一场你来我往的军备竞赛。病毒发展出新的感染细菌的方法，而细菌则通过进化出抗性机制来进行反击。
为了充分实现巨型噬菌体作为新疗法的潜力，研究人员必须破解它们用来感染细菌并逃避宿主防御的机制。
发表在《细胞宿主与微生物》杂志上的一项新研究描述了首次发现的一种膜结合囊泡，这种囊泡被巨型噬菌体Chimalliviridae家族所使用。一个包括加州大学伯克利分校创新基因组学研究所的研究人员在内的团队发现，在巨型噬菌体感染细菌细胞后，它们会立即形成一个结构，保护和隐藏宝贵的DNA材料。噬菌体利用这些遗传物质在细菌宿主体内形成一个核。新发现的隔室被命名为EPI（早期噬菌体感染囊泡），它作为一种隐形装置，防止触发细菌的免疫系统。
“当噬菌体感染细菌细胞时，EPI囊泡在感染初期保护病毒的基因组，这时它非常脆弱。”加州大学圣地亚哥分校生物科学学院研究生、该研究的共同第一作者艾米莉·阿姆布鲁斯特说。
“细菌和病毒通常被认为是简单的生物，但实际上它们能够进行非常复杂的细胞内战争，这项研究就是一个新的例子。”艾米莉·阿姆布鲁斯特补充道。
这些新发现是加州大学圣地亚哥分校在开发使用噬菌体的创新疗法方面取得的进展的一部分，这得到了霍华德·休斯医学研究所（HHMI）新兴病原体倡议资助的一个联盟的支持。此外，该校的创新噬菌体应用与治疗中心（IPATH）是北美第一个专注于通过医疗解决方案对抗耐药性感染的噬菌体治疗中心。
由于大多数噬菌体只是将它们的DNA直接注入宿主体内，实际上是在细胞内宣布它们的到来，因此Chimalliviridae噬菌体的这种隐蔽方法让研究人员感到惊讶。
“这个囊泡的发现完全出乎意料。细菌没有意识到有一个病毒在里面，生产最终会接管细菌的东西。”分子生物学系教授、该论文的资深作者乔·波格里亚诺说。“如果我们有其他特别擅长感染细菌的噬菌体，我们希望能让它们拥有这种囊泡来提供保护。我们的目标是制造出更好的杀灭细菌的噬菌体，以便我们能有多种噬菌体疗法的应用。”
阿姆布鲁斯特在显微镜下观察到受感染细胞中的奇怪DNA“点”。伊丽莎白·维拉实验室随后使用高端成像技术发现，这些点实际上是含有病毒DNA和分子机器的小囊泡。该论文的共同第一作者、维拉实验室的博士后学者普尔瓦蒂·拉尼发现，这些囊泡实际上是代谢活跃的，证实了悬挂在囊泡外的分子机器的目的。
“这些囊泡在细菌中是独一无二的。”拉尼说，“我们不仅展示了这些囊泡正在制造RNA，而且它们还在准备建立感染，合成对核形成重要的基因。”
“几年前，我们发现了保护复制基因组的噬菌体核。问题仍然存在：第一个基因组是如何受到保护的？”维拉说，她是分子生物学系教授和HHMI研究员。“发现第二个代谢活跃的隔室让我们大吃一惊，并且对于噬菌体的治疗应用至关重要。”
这项研究的关键在于使用了最近在《自然微生物学》上发表的来自UC伯克利创新基因组学研究所布拉迪·克雷斯和诺贝尔奖得主詹妮弗·杜德纳实验室的新CRISPR技术——“CRISPR干扰反义RNA靶向”（CRISPRi-ART）。这项工作由杜德纳实验室的博士后学者本·阿德勒和博士生蒙塔萨尔·阿尔-沙马里共同领导，描述了CRISPRi-ART如何靶向信使RNA并阻止研究人员分析的目标蛋白质的产生。在加州大学圣地亚哥分校的新研究中，研究人员使用CRISPRi-ART证明了EPI和核形成阶段都是Chimalliviridae正常生命周期和感染过程所必需的。
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