近期，针对更年期症状的激素替代疗法（HRT）产品警告标签的变更，加之对这些疗法风险与益处的认知不断深化，促使人们重新评估HRT在管理乳腺癌幸存者更年期症状中的作用。¹⁻¹⁸
对HRT风险的看法转变
基于美国食品药品监督管理局（FDA）的“黑框”警告，HRT（也称为更年期激素疗法（MHT））长期以来被认为与心血管疾病、乳腺癌和痴呆症等健康问题风险增加相关。¹ 因此，临床医生可能对向某些患者群体开具这些药物持谨慎态度。
2025年11月，FDA宣布将逐步移除HRT产品上的这些警告，但关于系统性雌激素-only产品与子宫内膜癌风险相关的警告除外。¹
在FDA宣布后，美国临床肿瘤学会（ASCO）发表声明强调，对于雌激素反应性癌症患者，包括激素受体（HR）阳性乳腺癌患者，HRT相关的风险仍然较高。²
与此同时，在乳腺癌幸存者中，关于HRT用于更年期症状的风险与益处的共同决策正日益受到关注。³ 例如，一个由25名成员组成的多学科小组审查了相关证据，并一致认为，一些乳腺癌幸存者可能会选择接受HRT，“为换取更年期症状的缓解和生活质量的改善，而接受复发风险增加的代价。”
一般来说，“HRT益处的最强证据在于治疗血管舒缩症状，如潮热和盗汗；性症状，包括阴道干涩和性交困难；以及预防围绝经期和绝经后女性的骨质流失，”佛罗里达州普兰泰申市迈阿密大学西尔维斯特综合癌症中心的乳腺肿瘤内科医生劳伦·奥什里医学博士表示。⁴
近期研究旨在阐明HRT在乳腺癌幸存者中的风险。在2024年发表的一项系统综述中，研究人员审查了关于HRT与乳腺癌复发风险的证据，并发现较早期的随机试验中风险增加，但他们审查的观察性研究中并未发现这种增加。⁵ 研究人员认定，关于该主题的现有证据“质量低且过时”。
此前的一项综述报告称，缺乏支持系统性HRT导致乳腺癌复发风险的证据，而一项包含4项随机对照试验的荟萃分析中的亚组分析显示，仅在HR阳性乳腺癌患者中复发风险显著增加（风险比 [HR]，1.8；95% 置信区间 [CI]，1.15-2.82；P = 0.010），而在HR阴性疾病的患者中未见此风险增加（HR，1.19；95% CI，0.80-1.77；P = 0.390）。⁶,⁷
癌症幸存者中HRT的风险与益处
“癌症幸存者中激素疗法的风险和益处关键取决于更年期年龄、癌症类型和激素敏感性，以及MHT的标准禁忌症，”宾夕法尼亚州费城宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院妇产科助理教授阿里娜·切斯诺科娃医学博士表示。例如，对于因治疗诱导更年期的年轻患者与晚年经历自然绝经的个体，其风险-收益比显著不同。⁸
切斯诺科娃博士解释说，某些癌症治疗，如性腺毒性化疗和盆腔放疗，可导致提前或过早绝经，从而显著增加全因死亡率以及心血管疾病、骨质疏松症和骨折、认知衰退和痴呆症的风险。“在非激素敏感性癌症患者中，强烈推荐进行生理性激素替代以减轻这些风险，并应持续到自然绝经的平均年龄，前提是没有其他禁忌症。”
“HRT的潜在风险也取决于制剂类型——雌激素-only、雌激素加孕激素或雌激素配方——以及治疗时机，但对于有乳腺癌病史的女性来说，最令人担忧的风险是乳腺癌复发可能性的增加，”奥什里博士表示。
在多学科小组中，Glynne及其同事一致认为，雌激素治疗不太可能增加雌激素受体（ER）阴性乳腺癌女性的风险，但对于有ER阳性乳腺癌病史的患者，他们强烈一致认为存在复发风险和乳腺癌死亡风险增加的可能性。³ 然而，他们指出，“风险增加的程度将因每位患者的背景风险而异。”
正如2025年发表在《肿瘤学年鉴》上的一篇综述所述，当前证据表明，单独使用雌激素治疗不太可能增加乳腺癌风险。⁹
“相反，潜在的乳腺癌风险似乎源于HRT中孕激素（特别是孕酮）的使用，”合著者、印第安纳州印第安纳波利斯市印第安纳大学（IU）医学院生物化学、分子生物学和药理学系副教授、IU西蒙综合癌症中心研究员Jaeyeon Kim兽医博士、哲学博士告诉《癌症治疗顾问》杂志。Kim博士表示，大量证据表明，孕激素而非雌激素是成年女性乳腺上皮细胞增殖的主要驱动力。特别是孕酮，“由于更好的生物利用度和对孕激素受体更高的亲和力，对乳腺细胞增殖的影响比孕激素更强，因此孕酮比生物同源性微粒化孕激素带来更高的乳腺癌风险。”⁹
Kim博士说，尽管当前建议中HRT对乳腺癌幸存者是禁忌的，² 但证据表明，“限制使用孕激素的雌激素疗法可能不仅安全，还可能降低乳腺癌复发风险，尤其是在与他莫昔芬联合使用时。”⁹ 随机预防试验表明，他莫昔芬与高风险女性乳腺癌风险降低相关，但仅限于使用雌激素HRT的女性。
“这些看似反直觉的发现可能归因于他莫昔芬的双重作用，作为一种竞争性拮抗剂，它似乎仅在雌激素也存在时才能作为雌激素受体的抑制剂发挥作用，”Kim博士解释道。“在缺乏雌激素的情况下，他莫昔芬的作用类似于雌激素，可能诱导孕激素受体的表达，从而放大孕激素的效应，进而增加乳腺癌风险。”需要进一步证据来证实这一拟议机制。
专家对HRT标签变更的看法
为本文接受采访的专家普遍表示支持修改用于更年期治疗的HRT产品的警告标签。他们强调在考虑这些疗法时，进行充分的风险分层和共同决策的重要性。
奥什里博士说，标签变更“承认了支持绝经后HRT与乳腺癌风险相关的历史担忧的数据并不完美，并促进了基于每位个体独特情况和治疗目标的HRT风险与益处的细致讨论。”
切斯诺科娃博士表示，就阴道雌激素产品而言，移除黑框警告是一个积极且早该进行的改变。“先前的警告缺乏证据支持，导致不必要的恐惧和对更年期生殖泌尿综合征（GSM）的治疗不足，”她说。“低剂量阴道雌激素对绝大多数患者（包括许多乳腺癌和妇科癌症幸存者）是安全的，并且由于其显著的益处和最小的全身吸收，应被视为GSM的一线疗法。”
然而，关于系统性雌激素产品，她表达了对移除有关这些产品“真实且已确立的风险”警告的担忧，例如在绝经后超过10年开始使用时的心血管事件和痴呆症风险，以及与孕激素相关的乳腺癌风险增加。¹⁰
“虽然激素疗法对血管舒缩症状非常有效，并且适合许多患者，但它并非无风险，也不是一种初级疾病预防策略，”切斯诺科娃博士说。“我担心当前的信息传递过于简化了证据，可能导致在没有充分风险分层的情况下不恰当使用。”
Kim博士表示，他预计FDA移除HRT产品上的警告将缓解对在乳腺癌患者和幸存者中使用HRT的担忧，同时更好地促进该领域的共同决策。
“我认识的一位肿瘤学家担心，即使患者想要，推荐或开具HRT产品给乳腺癌患者或幸存者也存在法律责任，”他说。“也许移除HRT的黑框警告有助于缓解这些担忧。”
关于HRT的共同决策
“临床医生必须认识到与治疗相关绝经和自然绝经相关的长期健康影响和生活质量问题，”奥什里博士说。“引出这些症状并与患者进行对话是第一步。”
关于HRT用于更年期症状的风险与益处的共同决策，“应基于对患者癌症病史、更年期年龄、症状负担和雌激素缺乏的长期健康风险的清晰理解，”切斯诺科娃博士建议。理想情况下，寻求更年期症状治疗的癌症幸存者应由具有专业培训的临床医生进行管理，例如具有照顾癌症幸存者经验的更年期协会认证执业者。
Kim博士说：“在当前HRT对乳腺癌幸存者建议的界限内，低剂量阴道雌激素不仅为治疗泌尿生殖系统症状提供了良好选择，而且还能缓解全身性更年期症状，且无子宫内膜增生的风险。”
尽管存在一些挥之不去的不确定性，但众多研究普遍支持阴道雌激素在这一人群中的安全性，Glynne及其同事强烈一致认为阴道雌激素对乳腺癌幸存者是安全的。³
近期一项包含8项观察性研究的荟萃分析作者也发现，使用阴道雌激素与乳腺癌幸存者中乳腺癌复发、乳腺癌死亡率或全因死亡率的风险增加无关。¹¹
在2023年一项针对近50,000名乳腺癌女性的研究中，结果显示，与未使用HRT者相比，使用阴道雌激素治疗（包括ER阳性乳腺癌患者）的乳腺癌死亡风险并未增加。汇总的完全调整模型显示，与未使用HRT相比，使用阴道雌激素治疗的患者死亡率略有降低（HR，0.77；95% CI，0.63-0.94）。¹²
在SEER-MHOS登记处的一项针对18,620名女性乳腺癌患者的回顾性队列研究中，结果显示，与未使用阴道雌激素的患者相比，使用阴道雌激素的患者的总体生存率（HR，0.56；P < 0.0001）和乳腺癌特异性生存率（HR，0.53；P = 0.014）显著提高。¹³ 对HR阳性乳腺癌患者的亚组分析也显示，与未使用者相比，使用阴道雌激素的患者总体生存率显著提高（HR，0.62；P = 0.0007）。
对于有HRT禁忌症或偏好非激素疗法的患者，有多种选择可用，包括神经激肽受体拮抗剂非佐利奈他和埃林扎奈他。¹⁴ “值得注意的是，埃林扎奈他已在接受辅助内分泌治疗的乳腺癌幸存者中进行了专门研究，为血管舒缩症状提供了一种有针对性且基于证据的非激素选项，”切斯诺科娃博士说。¹⁵
奥什里博士指出，其他用于血管舒缩症状的非激素药物选择包括文拉法辛、奥昔布宁和加巴喷丁，而非药物选择包括针灸、运动和瑜伽。¹⁴ “对于性副作用，应推荐使用含有透明质酸的阴道保湿剂、润滑剂和用于性交困难的外用利多卡因。”
奥什里博士补充说：“对于非激素选项无法缓解的更年期症状，应讨论基于乳腺癌类型、ER阳性情况下的基线风险以及个人在生活质量与风险之间权衡的偏好的风险评估。”
关于癌症幸存者中HRT的研究空白
奥什里博士指出，需要关于HRT在乳腺癌幸存者中安全性的高质量试验数据。“一项类似于POSITIVE试验（NCT02308085）设计的单臂前瞻性试验，该试验评估了早期HR阳性乳腺癌女性中断辅助治疗以尝试怀孕的安全性，将是一个有益的补充。”¹⁶
Glynne及其同事正在计划一项名为“乳腺癌后更年期激素疗法与结局”（MENO-ABC）的临床试验，以进一步阐明HRT在有乳腺癌病史患者中的风险和益处。他们建议所有在乳腺癌后考虑HRT的患者都参与该试验。³
在该领域的众多额外研究空白中，迫切的需求包括“针对年轻非激素敏感性癌症幸存者中不同雌激素制剂的比较有效性研究，特别是在心血管、骨骼和认知结局方面，”切斯诺科娃博士说。
“还需要进一步研究激素疗法在特定乳腺癌人群中的安全性和有效性——例如，弱ER阳性或三阴性乳腺癌——以及新型制剂，如雌四醇和结合雌激素-选择性雌激素受体调节剂组合，”她补充说。¹⁷,¹⁸ 目前正在进行3期试验，评估雌四醇治疗绝经后女性血管舒缩症状的有效性和安全性。¹⁷
“其他关键空白包括了解睾酮疗法在癌症幸存者中的作用，确定对不同激素制剂反应和无反应的预测因子，以及解决在获得高质量以及解决在获得高质量更年期护理方面存在的深刻不平等，”切斯诺科娃博士继续说道。“尽管意识在提高，但相对于其对长期健康和生活质量的影响，这一领域的研究仍不充分，现有证据仅触及了仍需探索的冰山一角。”
披露：切斯诺科娃博士、奥什里博士和金博士均报告无相关披露。部分研究作者披露了利益冲突。请参阅原始参考文献以获取完整披露。
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