数十年来，研究1型肌强直性营养不良症(DM1)的科学家们一直专注于该疾病的潜在遗传原因：一种产生有毒RNA形式的突变，这种突变会破坏细胞内数千条遗传信息的正常处理。虽然科学家们知道这种广泛的干扰会导致疾病，但一直不清楚哪些变化对DM1患者经历的进行性肌肉无力和萎缩最为关键。
现在，发表在《自然通讯》上的一项新研究表明，该疾病的一个标志性症状——肌强直(肌肉僵硬)——可能在导致肌肉损伤方面发挥比先前认知更大的作用。
"我们的发现表明，肌强直不仅仅是人们经历的不适症状。它似乎会放大疾病对肌肉的有害影响。当我们在小鼠模型中消除肌强直时，我们不仅改善了肌肉放松能力，还看到肌肉整体更加健康。"
约翰·卢克(John Lueck)博士，罗切斯特医学大学药理学和生理学副教授，该研究的资深作者
研究结果表明，旨在减少肌强直的疗法可能有助于保护肌肉功能，同时补充旨在解决疾病潜在遗传原因的新兴治疗方法。
由有毒RNA引起的疾病
DM1是成人最常见的肌营养不良形式。这种遗传性疾病会导致进行性肌肉无力、肌肉萎缩、肌肉收缩后放松缓慢、心律异常、白内障、过度日间嗜睡以及一系列其他症状。
该疾病始于DMPK基因中重复DNA片段的异常扩增。这种突变不是产生有缺陷的蛋白质，而是创造了一种有毒的RNA分子，捕获了正确处理遗传指令所需的蛋白质。结果，数百至数千个基因被不正确地"剪接"，在整个身体中产生异常的蛋白质版本。由罗切斯特医学大学神经学家查尔斯·桑顿(Charles Thornton)博士(该研究的合著者)领导的数十年研究帮助确定了这种有毒RNA如何破坏正常的RNA剪接并驱动疾病发展。
受影响的最重要基因之一表达一种帮助肌肉在收缩后放松的氯离子通道。当该通道受到干扰时，肌肉会变得电活动过度，产生被称为肌强直的延迟放松。
超越根本原因
大多数研究集中在消除有毒RNA本身，目前有几种靶向RNA的疗法正在向临床应用推进。然而，卢克和他的同事们想要回答一个不同的问题：一旦肌强直发生，它仅仅是反映疾病，还是会主动加剧肌肉损伤？
罗切斯特医学大学团队的前期工作已经暗示了答案。他们发现，当肌强直与影响钙通道的另一种剪接缺陷同时发生时，小鼠的肌肉疾病会急剧恶化。用钙通道阻断药物治疗这些小鼠逆转了许多影响。这一发现表明，肌肉过度兴奋可能直接导致肌肉退化。
"多年来，我们一直试图了解众多剪接变化中哪些实际上最为关键，"卢克说。"这项研究使我们能够分离出这些变化之一，并询问当你永久消除肌强直而保留基础疾病过程时会发生什么。"
调低疾病的"音量"
为回答这个问题，研究人员在DM1小鼠模型中对氯离子通道基因的一个关键部分进行了基因校正。研究人员原本期望减少肌肉僵硬。相反，他们在整个肌肉中看到了改善。
小鼠不再出现肌肉僵硬，而且它们还产生了更大的肌肉力量，在显微镜下显示出更健康的肌肉组织，并在异常基因表达和RNA剪接方面经历了广泛改善。研究结果表明，肌强直可能起到卢克所描述的疾病"音量旋钮"的作用。
"有毒RNA仍然存在，"他说。"但肌强直似乎会放大肌肉中发生的损伤。当我们调低肌强直时，肌肉健康的许多方面都得到了改善，即使我们没有纠正原始基因突变。"
对未来治疗的影响
这些发现可能会影响研究人员思考治疗DM1的方式。目前有几种正在开发的实验疗法旨在消除导致该疾病的有毒RNA。研究人员长期以来一直将肌强直的改善作为这些疗法有效的早期迹象，因为氯离子通道对校正特别敏感。
新研究表明，减少肌强直本身可能显著促进肌肉健康改善。换句话说，治疗肌强直可能不仅仅缓解僵硬——它实际上可能有助于减缓或减少疾病引起的肌肉损伤。
同时，现有的减少肌强直的药物——包括美西律(mexiletine)和雷诺嗪(ranolazine)等药物——可能值得重新关注。尽管这些药物可以改善肌肉僵硬，但副作用通常限制了它们的长期使用，许多DM1患者从未接受过这些治疗。
"如果我们能开发出更安全、耐受性更好的肌强直药物，它们可能成为RNA疗法的重要补充——或者为无法获得这些先进治疗的患者提供有意义的益处，"卢克说。
其他合著者包括罗切斯特医学大学的马修·西普尔(Matthew T. Sipple)、樱井·哈马扎基(Sakura A. Hamazaki)、莉莉·西斯科(Lily A. Cisco)、克里斯蒂娜·希尔(Christina S. Heil)和凯瑟琳·卢皮亚(Katherine M. Lupia)，耶鲁大学的凡妮莎·托多罗夫(Vanessa Todorow)，以及德国弗里德里希-鲍尔研究所(Friedrich-Baur-Institute)的彼得·迈因克(Peter Meinke)。该研究得到了关节炎和肌肉骨骼皮肤疾病国家研究所、肌强直性营养不良基金会、牙科和颅面研究国家研究所、普通医学科学国家研究所和德国研究基金会的支持。
来源：
罗切斯特医学中心
参考文献：
Sipple, M. T., 等. (2026) 肌强直的消除改善了肌强直性营养不良肌肉盲样敲除模型中的肌病。《自然通讯》。DOI: 10.1038/s41467-026-75243-x。
【全文结束】