科学家们已经通过基因工程改造了感染细菌的病毒（噬菌体），使肠道微生物变成微型药物工厂。这一突破使得可以直接向结肠输送基于蛋白质的靶向疗法，显示出治疗诸如炎症和肥胖等慢性疾病的潜力。
弗吉尼亚理工大学的研究人员解决了胃肠道药物递送中长期存在的一个挑战，将肠道细菌转化为微型蛋白质工厂。这些经过工程改造的微生物在结肠内持续生产和释放靶向蛋白质，提供持续且精确的治疗效果。
人体肠道内生活着数百种不同的微生物。未来，其中一种可能会承担新的角色：一个微小的内部药剂师。
2月18日发表在《自然生物技术》杂志上的一项研究表明，如何编程肠道细菌在下消化道内生产和释放蛋白质——克服了将药物递送到该部位的一个重大障碍。
口服药物是最常见和实用的给药方式，但胃是一个强大的屏障，会分解大多数物质，使其无法通过。虽然这对防止食物中的病原体是有利的，但对于肠道定向疗法来说，药物通常会被失活并排出体外。
在一项前所未有的解决方案中，生物学家布莱恩·许（Bryan Hsu）的团队改造了噬菌体，使其感染并重新编程细菌细胞，以持续产生和释放基于蛋白质的药物。
与免疫学家李立伍（Liwu Li）合作，许的研究团队展示了这种方法可以用于潜在治疗慢性疾病。
拥抱你的“蜘蛛外星人”
噬菌体（简称噬菌体）是天然感染细菌的病毒。噬菌体比细菌更难分类，因此了解较少，但我们知道它们如何攻击细菌。
噬菌体附着在细菌细胞上后，注入自己的DNA并重新编程细胞，使其制造更多的噬菌体——这些噬菌体会导致细胞自我毁灭。当细菌细胞最终屈服时，它会在裂解过程中爆炸，释放出大量新的噬菌体。数百万个这样的事件同时发生，在结肠内产生恒定的靶向蛋白质供应。
尽管噬菌体看起来像“蜘蛛外星人”，但它们是肠道微生物组中的常客。事实上，它们的普遍性促使许探索利用它们引入和递送治疗性蛋白质。
弗吉尼亚理工大学的博士生扎卡里·贝克（Zachary Baker）改造了特殊的噬菌体，使其向细菌细胞中注入额外的遗传物质。
除了制造大量新的噬菌体外，这些指令还促使细胞产生一种伴随蛋白质，可以在结肠内进行靶向治疗。
工程改造的蛋白质减少了小鼠的炎症和肥胖
为了证明他们的技术，贝克和研究助理教授张瑶成功应用这些工程改造的噬菌体来处理与两种不同疾病相关的症状：
- 减少炎症：通过释放一种抑制与炎症性肠病相关的酶的蛋白质。
- 减少肥胖：通过释放一种诱导饱腹感的蛋白质，这种蛋白质使喂食高脂肪饮食的小鼠（通常与西方饮食相关，增加肥胖风险）感到饱足。
通过这些结果，许的团队展示了新药物递送方法的概念验证。他们目前正在通过国家科学基金会I-Corps计划和弗拉林商业化奖学金探索这项创新的商业潜力。
但药物递送问题至少有两个部分。许的下一个挑战是如何让药物从肠道吸收进入全身循环。
“我们就像亚马逊。我们把东西送到了那里，把它放在门口。”许说。“现在我们需要弄清楚如何按响门铃。”
参考文献：“通过工程改造的噬菌体在哺乳动物肠道中实现持续的原位蛋白质生产和释放”由扎卡里·R·贝克（Zachary R. Baker）、张瑶（Yao Zhang）、张海燕（Haiyan Zhang）、霍利恩·C·富兰克林（Hollyn C. Franklin）、普里西拉·B·S·塞帕（Priscila B. S. Serpa）、特蕾莎·索萨德（Teresa Southard）、李立伍（Liwu Li）和布莱恩·B·许（Bryan B. Hsu）于2025年2月18日发表在《自然生物技术》杂志上。DOI: 10.1038/s41587-025-02570-7
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