几十年来，传统的动物实验一直是评估药物安全性的黄金标准，但越来越多的证据表明，这些方法可能无法始终提供最准确的人类反应预测。新的技术如人工智能（AI）和微生理系统（MPS），即基于人体细胞的模型，正在作为强有力的、基于证据的替代方案崭露头角。
约翰霍普金斯大学彭博公共卫生学院的教授兼Doerenkamp-Zbinden讲席教授Thomas Hartung博士领导了非动物药物测试方法的研究，影响了科学进步和监管政策。在WORD+ 25会议上，他发表了题为《药物发现中的基于证据的动物替代品》的演讲，探讨了制药开发中更符合人类需求的模型的迫切需求。
Hartung博士描述AI为“正在改变我们处理信息方式的巨大革命”。他指出全球数据量每18个月翻一番，远超过去60年计算能力每24个月翻一番的速度。自2010年深度学习兴起以来，AI的能力每三个月翻一番，这种变化重新定义了科学发现的速度和规模。
在会议结束后，《科技网络》采访了Hartung博士，讨论他对药物测试未来、AI在毒理学中的作用以及从动物模型转向替代方法所面临的监管和伦理挑战的见解。
基于证据的动物替代品是什么，为什么这种方法越来越受欢迎？
基于证据的动物替代品代表了一种现代、系统化的药物安全性测试方法，依赖于基于人类生物学的方法和严格的科学证据。就像医生通过仔细审查所有可用的研究来做出最佳治疗决策一样，我们可以应用类似的原理开发和验证不依赖动物的新药物测试方法。
这些替代品包括：
- 实验室培养的人体细胞模型
- 模拟人体器官功能的“芯片上的器官”
- 高级计算机建模
- 分析毒理反应涉及的分子途径
传统动物测试方法自1950年代开发以来从未经过系统评估其预测人类反应的效果。当我们仔细审视证据时，经常发现动物和人类对药物的反应存在显著差异。新技术使我们能够在人体细胞和组织中直接研究药物效应，提供更相关的信息，揭示潜在的安全问题。FDA的2022年现代化法案特别认可了这些基于人类生物学的方法的价值。
基于证据的替代品有助于应对评估新化学品和药物数量不断增加的巨大挑战。通过使用系统透明的方法评估安全性，我们可以更快、更高效地为患者提供更安全的药物。
这种转变标志着安全性测试的革命——从依赖动物模型转向优先考虑人类相关性和科学严谨性的基于证据的方法。
MPS如何增强药物发现过程？
MPS，例如“芯片上的器官”，通过重现传统细胞培养和动物模型无法实现的关键方面的人类生物学，在药物开发中取得了重大进展。这些系统结合了复杂的工程技术和细胞生物学，创建三维组织结构，可以整合多种细胞类型、组织界面、流体流动和模拟人体生理的机械力。
MPS可以在临床试验开始前更好地预测药物对人体的影响，帮助识别动物实验可能未发现的潜在安全问题或缺乏效力。例如，它们成功检测到动物研究中遗漏的危险血管毒性，导致临床试验失败。对于不与动物靶点相互作用的高度工程化治疗分子，MPS尤其有价值，这些分子占新药市场的50%以上，使得传统动物实验变得不可能。
此外，MPS可以使用个体患者的细胞进行个性化，支持精确医学方法，预测特定患者对治疗的反应。这对于难以进行大规模临床试验的罕见疾病尤为宝贵。
然而，我们尚未完全用MPS取代动物实验。尽管一些MPS已达到制药公司内部决策所需的可靠性水平，但尚无任何MPS正式获得药品批准的监管验证。该领域仍需证明MPS能持续产生符合监管要求的结果。此外，还面临扩大生产和确保系统稳健性的挑战。
AI工具如何克服传统动物实验模型的局限性？
AI擅长数据集成和分析。这些系统可以从多个来源分析大量异构数据，包括动物研究、流行病学、临床报告、体外实验和各种组学方法。这使科学家能够从现有数据中提取更多价值，而无需进行新的动物实验。机器学习技术可以在多样化的数据集中识别模式和关系，这是传统分析无法做到的。
AI还提供了强大的预测能力。深度学习模型可以基于现有毒性数据训练，预测新化学物质的危害，无需额外的动物实验。这些AI模型可以从化学结构特征和生物活性数据中学习，做出更稳健的毒性预测。现代AI系统在某些领域的表现优于传统动物实验，例如预测肝脏毒性和发育毒性。
AI有助于分析复杂的生物通路和毒性机制，使我们能够更好地理解化学物质如何直接影响人类生物学，而不是依赖可能无法完美转化到人类的动物模型。它可以整合基于人类生物学的通路方法，减少物种外推的需求。
AI还在效率和速度方面带来了显著改进，能够快速筛选大量化学物质的潜在毒性，比传统动物实验方法更快、更经济。由AI指导的自动化系统可以实时处理和分析数据。
AI还通过减少对动物研究的依赖带来了重要的伦理益处。这些工具帮助解决围绕动物实验的伦理问题，并支持毒理学中的3R原则——替代、减少和优化。AI方法通常可以在使用更少或不使用动物的情况下提供更全面的安全数据。
在药物发现中从基于动物的测试转向替代模型时，最大的伦理和监管障碍是什么？如何克服这些挑战？
主要的监管挑战在于当前的药物审批流程仍然期望并要求动物实验数据才能允许进入人体试验。这造成了一个两难境地：公司必须进行动物研究才能继续前进，即使替代方法可能提供更好的人类相关数据。要克服这一点，监管机构需要表现出更大的灵活性，接受经过验证的替代方法，并创建明确的批准路径。
制药行业面临着独特的压力，影响这一转型。药物开发平均耗资24亿美元，耗时12年，公司不愿偏离监管机构接受的既定测试范式，即使他们认识到动物模型的局限性。解决这个问题需要建立足够的证据，证明替代方法可以可靠地预测人类反应，同时保持或提高开发效率。
像MPS和基于AI的模型这样的新方法必须证明它们可以一致地再现或改进动物研究结果。这需要广泛验证研究，比较替代方法和传统方法，这需要相当多的时间和资源。克服这一挑战需要工业界、学术界和监管机构之间的协调努力，生成验证数据。
从伦理角度来看，虽然减少动物实验是一个重要目标，但也存在确保新药在给予人类之前得到充分安全测试的伦理责任。找到减少动物使用和维持严格安全标准之间的平衡至关重要。
您如何看待未来十年内药物发现中非动物模型的发展？
未来十年内，药物发现可能会经历逐步但重大的转变，而不是彻底的范式转换。
该领域正朝着综合方法发展，结合几种关键技术。MPS或“芯片上的器官”将发挥越来越重要的作用，更准确地重现传统细胞培养或动物模型无法实现的人类生物学方面。
AI正在成为药物开发的变革力量。虽然它不会完全取代其他方法，但AI正在成为药物发现过程中不可或缺的“副驾”，帮助识别模式并更有效地预测毒性。
然而，未来十年内完全摆脱动物实验似乎不太可能。大多数情况下，法规仍要求动物实验数据用于药物批准，尽管有向接受替代方法转变的趋势，但改变这些根深蒂固的监管框架需要时间。
一些复杂的生物相互作用目前仍无法被现有替代方法完全复制。活系统复杂，我们可能仍需在某些方面依赖动物，直到技术进一步发展。
即使有了完美的替代方法，也会有一个显著的过渡期，因为公司调整其流程，监管机构对新方法建立信心。鉴于高风险和成本，制药行业倾向于保守地采用新方法。
加速这一转型的关键在于生成足够的证据，证明替代方法可以可靠地预测人类反应，同时制定明确的监管框架以接受这些方法。
您自己的研究如何影响制药行业或监管政策？
我有幸与团队一起开发和推广了几种替代方法。在我的博士研究中，我开发了一种肝细胞与免疫细胞的共培养系统，用于研究炎症过程，该方法现在在制药行业中广泛应用。
我还开发了一种热原测试，用于检测注射和输液药物中的微生物污染。然后我领导了对该测试及其类似测试的验证研究。这些测试现已被广泛接受，取代了兔测试。仅在欧洲，每年就可节省150,000只兔子。
在霍普金斯大学，我们最著名的成果是脑类器官——我们是第一个批量生产此类MPS的研究团队，具有许多研究应用。我们的AI模型开创了先河——澳大利亚是第一个在化学立法中接受这些模型的国家。
然而，研究只能作为原理证明。我认为最重要的工作是在组织领域，通过会议、指导文件、教育、共识建设和政策建议来推动这一领域的发展。
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