过去二十年，研究人员在基因组学领域取得了重大进展，已识别出超过7000种罕见遗传病。尽管基因组技术和变异解读流程取得了显著进步，但仍有超过一半的罕见病病例未能得到解答，很大程度上是因为许多基因-疾病关联仍未知或极为罕见。因此，许多患者需要等待数年才能获得诊断。在此期间，他们的症状可能恶化，希望也可能逐渐消退。对于罕见病患者而言，及时准确的诊断能带来变革——指导治疗、减少不确定性，并带来安心。
为应对这一挑战，由多伦多病童医院（SickKids）和东安大略省儿童医院（CHEO）合作的安大略省全基因组测序计划（GSO），正借助Illumina的技术和专业知识。GSO由安大略省卫生部资助，为疑似罕见病的安大略省居民提供临床全基因组测序服务。自2021年启动以来，检测资格不断扩大，检测需求大幅增加，因此需要在保持质量的同时提高分析效率。SickKids基因组诊断部临床分子实验室主任Christian Marshall表示：“对于罕见病患者，获得诊断有时可能需要数年。部分原因在于我们无法解读基因组中大量罕见变异，再加上手动分析和报告流程的瓶颈。改进变异注释流程并使用新工具，对于向患者提供准确及时的结果至关重要。”
评估AI以提供更快更准确的诊断
但改进这些流程可能耗时费力，且大规模依赖人工分析员并不可持续。分析工作流包含多个步骤：从变异检测（将患者基因组与参考基因组比较以发现变异）到变异注释（利用已知数据库为变异添加背景信息）。然后利用这些信息解读变异的潜在致病性，这一过程传统上由人工完成。
为切实影响诊断率和周转时间，团队决定评估人工智能（AI）在变异分析工作流中的应用。Illumina医学事务部高级医学科学联络员Livia Loureiro表示：“即使有注释软件，判断变异是否致病也极其困难。单个基因组包含约400万至500万个变异。基因组测序捕获了广泛的变异类型——包括单核苷酸变异、结构变异和短串联重复序列——这使得数据更加丰富，但也更加复杂。如果不将AI引入工作流，以这种规模和速度精确分析数据是不可能的。”
团队使用二级分析和可解释AI变异解读软件进行三级分析，开展了一项回顾性研究，涉及852例已知致病变异的儿科病例。他们评估了一个新的AI模型，并与旧版本进行比较。结果发现，两个AI版本都能成功优先识别患者病例中的致病变异：第一版中98.3%的变异被归入最高优先级（“最可能”），第二版为98.8%。在考虑所有优先预测时，两个模型均捕获了99%的致病变异。他们还发现，新AI版本在特异性上有所提高，在前十名中捕获了100%的变异，而旧版本为94%。
Loureiro说：“这是一个重要的里程碑。证据支持使用AI驱动的变异分析来快速且以空前精度优先处理大量病例中的变异。” Marshall希望AI能更进一步，不仅限于变异解读，还能支持从临床笔记中收集结构化表型，以进一步提高变异解读的准确性。当然，仍需要一些人工监督，特别是对于低外显率或存在测序/比对质量问题的变异。“AI有望对罕见病诊断产生重大影响，”Marshall说，“但我也看到在完全整合之前需要详细的人工评估。关键在于——也是主要挑战——设计稳健的验证并负责任地使用它。”
数据共享，更多答案成为可能
为了放大AI驱动变异解读的潜在影响，Loureiro和Marshall还在开发加拿大各实验室之间的共享数据网络。由于罕见病影响人数极少，临床医生可能从未遇到过患者的症状，基因-疾病关联可能尚未被基因组分析软件使用的数据库收录。即使是ClinVar和gnomAD等综合性数据库，在罕见病变异方面也存在空白。这使得罕见病诊断极具挑战性。共享数据网络使实验室能够汇集匿名患者数据，并应用匹配算法来寻找具有相似表型或遗传变异的无关个体。这种方法打破了临床和地域孤岛，有助于阐明意义不明的变异，使实验室技术人员能够发现原本隐藏的模式，从而提高诊断可能性。
“我们已经看到共享数据网络为患者带来的益处，”Marshall说。“即使只有几千个样本，我们也多次发现了gnomAD中未出现的变异，这对变异评估非常宝贵。例如，如果我的患者有一个罕见变异，而网络中的另一个患者也发现了该变异，但表型不匹配，那么这有助于排除它。如果表型匹配，则有助于我们确定诊断。”尽管数据共享带来明显好处，但也引发了重要的隐私挑战，如信息管理、患者同意和跨机构数据协议。解决这些问题——并展示明确的临床价值——对于扩大这些网络至关重要。
Loureiro和Marshall相信，AI辅助的变异分析技术和共享数据网络有潜力提供更准确、更及时的诊断，推进科学研究，加速罕见病发现——最终减轻罕见病患者及其家人的诊断历程。
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