你曾在喜爱的医疗剧中看到人们滑进磁共振成像（MRI）设备的管状通道，或者你自己也曾在里面等待过，喧闹的扫描仪生成大脑、心脏、骨骼或其他结构的图像，医生借此来识别损伤或疾病。
自20世纪70年代以来，MRI一直是重要的诊断工具，它结合磁场和无线电波来产生身体内部的快照，而无需使用电离辐射——高剂量的电离辐射会带来健康风险。通常，MRI能够捕捉解剖结构的变化，但那些有助于进一步理解疾病的分子水平变化却超出了它的能力范围。
如今，在《科学进展》上发表的一篇新文章中，加州大学圣塔芭芭拉分校的研究人员报告发明了一种模块化的、基于蛋白质的遗传编码传感器，它能使MRI设备可视化细胞内的分子活动——这一进展可能改变科学家研究癌症、神经退行性疾病和炎症的方式。
“你可以看到组织结构——无论是大脑、心脏、肾脏还是胃——但你得不到分子信息，”加州大学圣塔芭芭拉分校罗伯特·梅拉比安工程学院化学工程副教授Arnab Mukherjee说，“所以，你能知道某事出错或发生变化的唯一方式就是再拍一次MRI，并观察组织结构和形态是否改变。”他补充道，对于许多疾病和状况，当结构发生变化时，疾病已经进展了。
自从Mukherjee在加州理工学院担任博士后研究员以来，他一直致力于提高MRI在识别分子水平实时变化方面的实用性，以帮助基础科学和动物研究，这些研究未来可能应用于人类健康。“如果我们能实时看到这些分子水平的变化，那么我们就可以提出诸如‘肿瘤细胞如何转移？’或‘随着动物衰老，神经退行性疾病在分子水平上是如何进展的？’这样的问题。”他说，“目前还没有办法做到这一点。”
图注：Arnab Mukherjee的研究曾获得James G. Boswell分子工程与磁共振成像奖学金（2014年）、NARSAD青年研究员奖（2018年）、2019年NIH最大化研究者研究奖（MIRA）以及国防部发现奖（PRMRP，2019年）。档案照片
基于传感器的解决方案
Mukherjee和他的同事们正在应用合成生物学的概念来“当场”捕捉结构和分子变化。为此，他们创造了一种基于蛋白质的传感器，可以遗传工程化到细胞中，使MRI能够可视化分子过程。这项技术可以加深对神经退行性疾病、癌症发展、炎症及其他导致健康变化异常的理解。该团队开发的传感器是模块化的，允许研究人员附加或替换特定蛋白质，以靶向细胞内不同的过程。他们的《科学进展》文章详细介绍了该传感器及其类似乐高积木的架构。
为了使MRI能够检测细胞内如此精细的变化，Mukherjee和他的团队必须找到一种MRI能够在细胞、组织和其他结构内部“看到”的传感器。MRI的工作原理是产生一个磁场，使被扫描结构中大部分氢原子对齐。然后利用剩余的氢原子，通过无线电波生成图像。这是一种强大的观察身体内部的方法，但无法获得分子水平的信息。
自20世纪60年代以来，研究人员一直使用来自水母的荧光蛋白基因来标记细胞中的蛋白质、基因和单个分子，然后在荧光显微镜下观察发生的过程。这些发光的蛋白质使科学家能够实时观察诸如免疫细胞对病原体的反应或肿瘤细胞的生长等过程。
在加州理工学院，Mukherjee开始寻找能够使MRI做类似事情的蛋白质，即发出一种可以在磁场中被捕捉并成像的“光芒”。这种分子精度将使研究人员以及有朝一日医疗服务提供者能够追踪大脑中神经退行性疾病的进展，或者观察某种特定药物是否成功抑制了癌细胞。
他的研究引导他找到了水通道蛋白，这是一种在细胞膜中形成沙漏形通道的蛋白质，允许水分子进出细胞。“我们的水分子是极小的磁铁，”Mukherjee说。“如果你能控制或影响水分子进出细胞的速率，你就可以使那个磁信号特定于某些类型的细胞或生物过程，从而让MRI能够在分子水平上报告这一过程，提供比目前可能获得的信息详细得多的信息。”
2017年Mukherjee到达UCSB后，他开始致力于使这种方法能够用于可视化各种细胞靶标和过程。他和同事开始将水通道蛋白与不同的蛋白质结合，制造出可以根据研究人员的研究对象进行定制的遗传“电路”。当时是Mukherjee实验室化学与生物化学博士生Asish Ninan Chacko（2026届博士）致力于微调该系统。“这种蛋白质可以通过许多化学信号进行调控，”Chacko说，这些信号可以像积木一样添加到传感器上。“我们甚至可以用另一种蛋白酶替换这种特定的蛋白酶，并利用它来检测许多不同的过程。”
积木式架构
这种可互换的系统被称为MAPPER（基于模块化水通道蛋白的蛋白酶可激活探针用于增强报告），使得在实验室环境中利用水通道蛋白驱动的MRI追踪细胞内多种化学过程成为可能。“这是本文的首创，”Chacko说，“因为迄今为止在科学文献中，你只看到过四五个遗传传感器，每个都用于检测一种独特的分析物（被测的化学物质或化合物）。”“在本文中，我们描述了近十种我们可以用这一种设置来检测的系统。”
研究人员设想他们的工具可用于提高疾病进展动物研究的可靠性，同时减少对实验动物的需求。“目前，如果研究中需要接触动物的内脏器官，除了牺牲动物之外别无他法。而且你只能获得单一时间点的快照——这可能具有误导性，因为动物的新陈代谢和对治疗的反应各不相同，”Chacko说。“我们的方法允许在研究过程中对同一动物进行连续成像，从而提供远为准确的疾病和生物学图像。”
由于该系统具有积木式特性，即能够将水通道蛋白与定制的蛋白质阵列组合以可视化不同的过程，研究人员不需要每次想监测新的化学物质或过程时都从头设计一种新的MRI传感器。相反，他们可以向MAPPER系统中添加不同的组件——从而在几个月内开发出一种传感器，Mukherjee解释说，他设想创建一个暑期培训项目，让本科生学习这一过程。
“我们希望把这些传感器交到真正会使用它们的人手中，”他说，“无论是神经科学家，他们将能够使用MAPPER来观察大脑中的钙变化，还是发育生物学家，他们可以利用这些工具追踪从胚胎到成年小鼠的发育过程。”
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