单次注射免疫疗法遏制阿尔茨海默病
摘要： 目前的阿尔茨海默病治疗通常需要频繁、高剂量的单克隆抗体输注以减缓认知衰退。但研究人员已经设计出一种潜在的变革性替代方案：CAR-星形胶质细胞。受肿瘤治疗中CAR-T细胞疗法的启发，科学家利用一种无害病毒“重编程”星形胶质细胞——大脑中最丰富的细胞——赋予其一种专门的“寻靶装置”。这些被称为“超级清洁剂”的改造细胞被设计成特异性靶向并吞噬β-淀粉样蛋白斑块。发表在《科学》杂志上的一项研究表明，单次注射这些CAR-星形胶质细胞可完全阻止年轻小鼠的斑块形成，并在老年小鼠中将现有斑块水平降低一半。
关键事实
- “寻靶装置”：研究人员为星形胶质细胞配备了嵌合抗原受体（CAR），使其能够识别并“抓住”β-淀粉样蛋白进行清除。
- 单次注射潜力：与每月一次的抗体输注不同，这种细胞免疫疗法在小鼠模型中仅通过单次注射就显示出显著效果。
- 预防与治疗：在斑块形成前给药，该疗法可使大脑保持无斑块状态；在已充满淀粉样蛋白的大脑中，三个月内将斑块负荷减少50%。
- 减轻负担：传统上，小胶质细胞（大脑的免疫细胞）负责“垃圾清除”，但在阿尔茨海默病中它们不堪重负。CAR-星形胶质细胞提供了急需的增援。
- 超越阿尔茨海默病：研究团队相信，这项技术可通过将CAR换为识别癌症标志物而非淀粉样蛋白，从而应用于靶向脑肿瘤。
来源： 华盛顿大学
新一代阿尔茨海默病药物——首批被证明能改变病程的药物——通常将患者的独立生活时间延长约10个月。这些药物称为单克隆抗体，能减少脑内有害蛋白质淀粉样蛋白的沉积，需要每月1-2次高剂量输注。
现在，为了减少治疗频率并可能提高抗淀粉样蛋白疗法的疗效，圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员设计了一种新的细胞免疫疗法，只需单次注射即可在斑块开始形成前预防淀粉样斑块的产生。此外，对已形成斑块的小鼠进行一次治疗，可使淀粉样斑块量减少一半。
新的研究证明了首次成功改造星形胶质细胞以特异性靶向并清除大脑中有害β-淀粉样蛋白斑块。图片来源：Neuroscience News
该研究于3月5日发表在《科学》杂志上。
与用于癌症治疗的CAR-T细胞疗法（免疫系统中的T细胞被基因改造以攻击癌细胞）类似，这种新方法为细胞——此处为星形胶质细胞——配备了CAR寻靶装置，使其能捕获并消灭靶标。这些新的CAR-星形胶质细胞具有转变为“超级清洁剂”的特征，可清除大脑中导致认知衰退的损伤性蛋白质。
“这项研究是首次成功改造星形胶质细胞以特异性靶向并清除阿尔茨海默病小鼠大脑中β-淀粉样蛋白斑块的努力，”该研究的资深作者、华盛顿大学医学院病理学教授Marco Colonna（马可·科隆纳）医学博士说。“尽管还需要更多工作来优化方法并解决潜在副作用，但这些结果开辟了一个令人兴奋的新机会，将CAR-星形胶质细胞开发为神经退行性疾病甚至脑肿瘤的免疫疗法。”
清除脑部废物
阿尔茨海默病始于一种名为β-淀粉样蛋白的粘性蛋白质在大脑中积聚形成斑块，进而引发一系列事件，导致脑萎缩和认知衰退。驻留在大脑中的免疫细胞——小胶质细胞负责清除脑部废物，但在神经退行性疾病中不堪重负时可能功能失调。
为了减轻小胶质细胞的清洁负担，第一作者Yun Chen（陈云）博士（当时是Colonna和华盛顿大学医学院神经学杰出教授David M. Holtzman（大卫·M·霍尔茨曼）医学博士实验室的研究生）将星形胶质细胞（大脑中最丰富的细胞类型）转变为淀粉样蛋白清洁机器。他定制设计了一个编码嵌合抗原受体的基因，并通过无害病毒注射到小鼠体内。现在出现在星形胶质细胞表面的CAR使这些细胞能够捕获并吞噬β-淀粉样蛋白。
凭借新获得的能力，原本负责维持大脑整洁的星形胶质细胞将精力集中在仅清除易积聚淀粉样蛋白的小鼠大脑中的β-淀粉样蛋白斑块。携带增加阿尔茨海默病风险基因突变的小鼠在6个月大时大脑中充满β-淀粉样蛋白斑块。Chen（现为Holtzman实验室的博士后研究员）将携带CAR表达基因的病毒注射到两组小鼠中：一组是尚未形成斑块的年轻小鼠，另一组是大脑中已充满斑块的老年小鼠。然后他等待了三个月。
随着年龄增长，接受治疗的年轻小鼠中CAR-星形胶质细胞阻止了β-淀粉样蛋白斑块的形成。当未治疗小鼠在近6个月大时大脑通常充满有害斑块时，治疗小鼠的大脑无斑块。与此同时，治疗时大脑已充满斑块的老年小鼠与接受缺乏CAR基因病毒注射的小鼠相比，β-淀粉样蛋白斑块量减少了50%。
研究人员在华盛顿大学技术管理办公室的帮助下，已就改造CAR-星形胶质细胞的方法申请了专利。
“与抗体药物治疗一致，这种新的CAR-星形胶质细胞免疫疗法在疾病早期阶段给药时效果更好，”该论文的合著者Holtzman说。“但不同之处在于，单次注射成功减少了小鼠脑内有害蛋白质的量，这可能在临床护理中带来改变。”
在未来的研究中，作者旨在继续改进CAR-星形胶质细胞免疫疗法，通过微调其设计以更好地靶向有害蛋白质，同时确保对正常脑细胞功能无有害影响。此外，通过调整CAR寻靶装置以识别脑肿瘤上的特定标志物，他们可能将星形胶质细胞的功能从清除垃圾转变为直接杀死肿瘤细胞。这种方法可能为治疗脑肿瘤和其他中枢神经系统疾病提供一种有前途的新途径。
关键问答
问：这类似于“杀伤癌症”的T细胞疗法，但用在大脑中吗？
答： 完全正确！它使用了相同的核心技术（CAR）。不是教免疫细胞找到并吃掉癌细胞，而是教脑细胞（星形胶质细胞）找到并吃掉导致阿尔茨海默病的“粘性”斑块。
问：为什么使用星形胶质细胞而不是直接使用更多抗体？
答： 抗体必须不断输注到体内，并且不一定能有效进入大脑。通过“升级”已经在大脑中的细胞，你创建了一个永久的清洁队伍。这项研究表明，单次“升级”比目前小鼠中的方法更有效、更持久。
问：这项技术何时能用于人类？
答： 我们仍处于早期阶段。虽然小鼠中的结果“无斑块”非常壮观，但研究人员需要确保这些超级清洁剂不会意外吃掉健康的大脑部分或引起炎症。人体试验是下一个主要障碍。
编辑说明：
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关于这项神经病学和阿尔茨海默病研究新闻
作者： Jessica Church
来源： 华盛顿大学
联系： Jessica Church – 华盛顿大学
图片： 图片来源为Neuroscience News
原始研究： 封闭获取。
“通过嵌合抗原受体星形胶质细胞（CARA）疗法靶向β-淀粉样蛋白病理”，作者：Yun Chen, Yizhou Liu, Khai Nguyen, Junjie Wu, Sihui Song, Kent Lin, Patrick F. Rodrigues, Siling Du, Charles Zhou, Kyle Xiong, Megan Bosch, Peter Bor-Chian Lin, Darya Khantakova, Shitong Wu, May Wu, Carla Yuede, David M. Holtzman, and Marco Colonna。 Science
DOI: 10.1126/science.ads3972
摘要
通过嵌合抗原受体星形胶质细胞（CARA）疗法靶向β-淀粉样蛋白病理
引言
阿尔茨海默病（AD）是全球年龄相关痴呆的最常见原因。其病理从细胞外β-淀粉样蛋白（Aβ）的积累发展为神经元内tau病变，最终导致神经退行性变。目前，减缓AD进展最有效的策略涉及抗Aβ单克隆抗体，其中三种近期已获临床批准。然而，这些疗法存在若干局限性，包括需要高剂量和重复给药、治疗窗口窄、淀粉样蛋白相关影像异常风险以及依赖Fc受体γ亚基（FcRγ）信号。这些挑战凸显了对新治疗方法的迫切需求。
原理
嵌合抗原受体（CAR）可通过将抗Aβ单链可变片段（scFv）与选定的吞噬受体胞内结构域融合来工程化，创建一个自我维持的系统，使脑胶质细胞能够识别并清除Aβ聚集体。这种方法避免了重复给药，并允许精确调控胞内信号，这是传统抗体疗法无法提供的。由于用表达CAR的髓系细胞替代内源性小胶质细胞仍然难以实现持久、全脑覆盖，我们转而靶向另一种吞噬性胶质细胞群体——星形胶质细胞。因此，我们生成了表达CAR的星形胶质细胞（CAR-A），并通过全身AAV-PHP.eB递送实现中枢神经系统（CNS）广泛表达，在淀粉样斑块小鼠模型中测试了其清除淀粉样蛋白病理的能力。
结果
我们提出了一个工程化CAR系统的框架，其中抗Aβ scFv与吞噬受体的胞内结构域融合。我们设计了四种不依赖FcRγ的抗Aβ CAR，在永生化及原代星形胶质细胞中功能稳健，增强吞噬作用并促进Aβ42寡聚体的体外降解。基于这些数据，我们选择了两种CAR用于通过外周、非侵入性AAV-PHP.eB-GFAP给药递送至CNS星形胶质细胞。一种构建体将crenezumab与MEGF10的吞噬结构域连接（Cre-Megf10），另一种将aducanumab与Dectin1的吞噬结构域连接（Adu-Dectin1）。在斑块形成后单次给予任一CAR-A，在3个月内显著减轻了淀粉样蛋白负荷和神经炎性营养不良，而早期给药则阻止了Aβ积累及相关病理长达2.5个月。单核RNA测序和免疫染色显示，两种CAR均诱导了疾病相关星形胶质细胞，并将小胶质细胞转向更稳态状态，减少了耗竭特征。值得注意的是，两种构建体在下游效应上部分不同，Cre-Megf10主要作用于星形胶质细胞状态，而Adu-Dectin1通过星形胶质细胞-小胶质细胞通讯额外激活小胶质细胞。
结论
除了CAR疗法在肿瘤学中的成功，这项工作确立了将吞噬性CAR技术应用于CNS的潜力。通过靶向星形胶质细胞，我们揭示了AD的一个新治疗轴，补充了经典归属于小胶质细胞的吞噬功能，并扩展了神经免疫干预的细胞靶标库。不同CAR设计驱动部分分歧性胶质程序的现象，凸显了该平台的灵活性以及定制CAR信号以实现特定治疗目标的机会。展望未来，持续的优化对于最大化淀粉样蛋白清除同时保持神经元完整性、最小化脱靶效应以及将这种方法扩展到更多细胞类型至关重要。这些发现共同将CAR工程定位为治疗神经退行性疾病的一种可扩展且可调谐的策略。
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