G蛋白偶联受体（GPCR）是人体中最大的细胞表面蛋白家族之一，负责识别激素、神经递质和药物。目前上市药物中超过30%以这些受体为靶点，调控着广泛的生理功能。
组胺H1受体（H1R）作为GPCR亚型，在人体中介导过敏反应、炎症、血管通透性、气道收缩、清醒状态及认知功能。尽管抗组胺药主要靶向H1R，但现有药物疗效欠佳，促使研究人员从新视角探索H1R配体。
近期研究认识到，基于化合物与靶蛋白结合的亲和力或结合能及其组分（焓与熵）进行药物设计，对理性药物开发具有关键意义。其中，焓-熵补偿现象已成为理解配体选择性与异构体特异性的核心概念。然而，此类热力学特性的直接实验测量此前仅限于细胞表面蛋白以外的领域。
为填补这一空白，日本东京理科大学研究团队对H1R结合热力学展开系统研究。相关成果已于2026年1月26日在线发表于《ACS药物化学快报》。
“多西环素是广泛使用的H1R抑制剂。本研究中，我们通过芽殖酵母表达系统制备H1R，成功运用等温滴定量热法和分子动力学模拟，测定了多西环素几何异构体（E-型与Z-型）结合H1R的热力学特征。”
东京理科大学生命系统工程学系教授白石光德（Mitsunori Shiroishi）
多西环素作为三环类抗抑郁药，同时也是靶向H1R的强效抗组胺药，存在E-和Z-两种异构体。最新研究发现，Z-异构体对H1R的亲和力约为E-异构体的五倍。研究者还鉴定出关键苏氨酸残基（Thr1123.37），该位点对异构体依赖性选择性具有决定性作用。当前研究通过严谨的热力学分析，阐释了H1R-多西环素相互作用的选择性机制。
研究团队构建了两种H1R变体：在前期研究中使用的野生型（H1R_WT）和将Thr1123.37残基替换为其他氨基酸的T1123.37V突变体。首先测试多西环素混合物（含E/Z异构体）与受体的相互作用，再分别测试单一异构体。
结果显示，H1R_WT与T1123.37V突变体对多西环素的结合能无显著差异，但焓与熵的贡献方式截然不同：H1R_WT结合以焓驱动为主，而突变体受体结合时焓贡献降低，熵贡献相应升高。值得注意的是，Z-异构体结合H1R_WT时产生更高的焓增益与熵损失，该现象在T1123.37V突变体中消失。此外，H1R_WT中Z-异构体的结合能高于E-异构体，而突变体受体对两种异构体的结合能则趋于相等，这与前期研究结果一致。
这些发现凸显了Thr1123.37残基在配体结合过程中平衡焓增益与熵损失的关键作用，且该作用对Z-异构体的影响更为显著。
“GPCR-配体相互作用中焓-熵权衡的机制性认识，强调了在设计具有优化热力学特性的配体时，需考量构象约束与灵活性。这将有助于开发选择性更高、副作用更少且疗效更持久的药物。此外，我们结合热力学分析与分子动力学模拟的方法，可推广至其他GPCR及蛋白质研究，助力理性药物设计。”
东京理科大学生命系统工程学系教授白石光德（Mitsunori Shiroishi）
该研究表明，微小分子构象变化可改变熵-焓平衡，掌握这些原理将帮助设计者在避免脱靶效应的同时提升药效。更重要的是，熵-焓平衡现象在GPCR及其他蛋白质与药物的相互作用中普遍存在。综上，本研究为理解GPCR-配体相互作用的热力学原理提供了新视角，并为开发更高效治疗药物奠定了实用基础。
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