韩国浦项科技大学（POSTECH）研究团队近日在《自然通讯》发表突破性成果——首次利用核糖体在细胞内成功合成环状肽链。这项技术打破了核糖体仅能生成线性肽链的自然限制，通过引入26种特殊设计的氨基酸，实现了在生理温度（37℃）和pH值（7.5）条件下自主形成五元/六元环结构，其反应效率较传统化学合成方法提升数千倍。
核糖体作为细胞内的"蛋白质工厂"，过去40亿年进化史中始终只能合成线性结构。这种线性肽链在与癌细胞等靶标结合时存在稳定性差、亲和力弱等缺陷。而自然界中的环状抗生素（如青霉素）因环状结构具有更强靶向性和稳定性，但化学合成过程复杂且成本高昂。
研究团队通过工程化改造26种具有自相互作用特性的氨基酸，在无细胞蛋白质合成系统中成功验证了核糖体自主环化能力。这些氨基酸在核糖体活性位点自发形成分子内交联，生成的环状结构经质谱分析验证其纯度达到92%。值得注意的是，该反应完全依赖核糖体原始催化机制，无需外部化学诱导。
"核糖体内部的反应机制竟与教科书中的有机化学反应如此相似"，项目负责人李宗佑教授表示，"这不仅为药物设计提供了全新平台，更让我们重新理解生命进化过程中可能存在的分子机制"。该团队2022年曾首次报道核糖体六元环合成技术，本次研究将环状结构多样性扩展至五元环体系，并开发出可编程调控环化效率的氨基酸设计规则。
这项技术突破有望催生新一代靶向药物：通过编程氨基酸序列，可精确控制环状结构的大小、形状及功能基团排布。在癌症治疗领域，环状肽药物预计能将血清稳定性提升3-5倍，同时增强对肿瘤细胞的特异性识别能力。研究团队正与制药企业合作开展临床前研究，预计2027年进入药物开发阶段。
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