好奇心驱动的实验揭示抗生素耐药性的奥秘
由约翰·英纳斯中心（John Innes Centre）领导的一项国际合作取得了重要突破，揭示了细菌构建抗生素耐药性的遗传机制。全球公共卫生面临的主要问题之一是细菌能够通过多种防御机制对抗生素产生耐药性。其中一种机制涉及质粒，即细菌细胞内的小型DNA分子，它们拥有独立的基因组，并携带抗生素耐药性基因。
如果我们能够弄清楚质粒在细菌内部的作用，就可以利用这些信息开发新一代的治疗药物，以针对耐药性感染。约翰·英纳斯中心的研究人员及其合作伙伴使用了一种名为RK2的模型质粒进行研究，这种质粒在全球范围内用于研究具有临床意义的、传递抗菌素耐药性的质粒。
该研究题为“KorB从DNA滑动夹转变为抑制子介导多药耐药质粒中的长距离基因沉默”，已发表在《自然微生物学》（Nature Microbiology）上。研究人员最初关注的是KorB分子，它对于质粒在其细菌宿主内存活至关重要。这种DNA结合蛋白此前被认为在控制基因表达方面起作用，但具体机制尚不清楚。
为了揭开这一谜团，他们与来自马德里、纽约和英国伯明翰的顶尖专家合作。通过先进的显微镜技术和蛋白质晶体学技术，研究团队发现KorB与另一种称为KorA的分子相互作用。这个KorB-KorA调控系统关闭了细菌的基因表达，其中KorB作为DNA滑动夹，而KorA作为锁将其固定到位。
这个复合物共同作用，关闭基因表达，以确保质粒在其细菌宿主内安全。这一新发现的机制为细菌中的长距离基因沉默提供了新的见解。长距离基因沉默是指像KorB-KorA复合物这样的调控元件可以与远处的目标基因相互作用，在这种情况下是关闭它们，从而使质粒能够在细菌宿主中生存。
该研究的第一作者托马斯·麦克林博士（Thomas McLean），约翰·英纳斯中心的博士后研究员表示，这一发现是好奇心驱动科学的胜利。“最初，这个项目旨在研究KorB。然后在一个周五下午出于好奇进行的实验，使我们注意到KorA在合适的时间和位置固定KorB的能力。”
“这是一个巨大的突破，彻底改变了项目的方向。我们的研究提供了一个新的范式，解释了细菌长距离基因调控的新机制，并为开发新型治疗药物提供了靶点，以破坏质粒在宿主内的稳定性并重新使其对抗生素敏感。”
这项研究解决了数十年来关于关键蛋白KorB如何控制多药耐药质粒RK2中基因开关的问题。研究人员正在扩展研究，包括更多具有临床意义的质粒，并进一步探讨KorB-KorA机制，以了解其如何在正确的时间解体。
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