骨关节炎（OA）是一种影响数千万美国成年人的常见疾病，传统上被认为主要是由机械磨损引起的。然而，新兴的研究强调了代谢途径在OA发展和进展中的作用。
最近发表在《科学》杂志上的新研究表明，胆汁酸代谢和胰高血糖素样肽1（GLP-1）信号传导在OA发展中起着重要作用。这项研究标志着对OA代谢基础理解的重大进展，并为治疗开辟了令人兴奋的新途径，同时也为耶鲁大学的关节炎研究带来了新的可能性。
Chuan-Ju Liu博士是耶鲁大学骨科与康复系的Charles W. Ohse教授，同时也是该系研究副主席和刘实验室转化骨科研究的主要研究员。他的研究集中在肌肉骨骼健康和疾病的关键方面，特别是炎症、关节和骨骼的老化变化以及骨骼疾病。在他的实验室团队优先考虑的许多条件中，OA是最主要的。
Liu博士因其全球公认的关节炎研究而被《科学》杂志邀请撰写一篇观点文章，分享他对这一工作的见解。
Liu说：“Yang等人的研究将我们对骨关节炎的理解从纯粹的机械视角扩展到包括代谢过程，这可能彻底改变我们的治疗方法。”
胆汁酸代谢和GLP-1信号传导的作用
根据Liu的说法，Yang及其同事的研究突出了胆汁酸代谢，尤其是甘氨熊脱氧胆酸（GUDCA）在OA中的关键作用。他们的临床前研究表明，GUDCA水平的降低会加速OA的进展，而GUDCA的补充则可以缓解这些影响。这种保护作用主要是由于抑制了肠道法尼醇X受体（FXR）。
FXR是胆汁酸合成、脂质和葡萄糖代谢的关键调节因子，当其被抑制时，增强了肠干细胞的增殖。这导致分泌GLP-1的肠内分泌细胞数量增加，GLP-1进入血液并到达关节，通过调节产生软骨的软骨细胞和其他关节细胞来提供对OA的保护。
肠道微生物组对骨关节炎的影响
肠道微生物组，特别是Clostridium bolteae细菌，在FXR信号传导和GLP-1调节中起着重要作用。Liu指出，Yang等人展示了C. bolteae扰乱了胆汁酸平衡，影响了GLP-1的分泌，并改变了OA的进展。这种肠道微生物组与关节健康之间的复杂联系突显了靶向肠道衍生途径治疗OA的潜力。
Liu补充说：“肠道-关节轴是一个相对较新的概念，但具有巨大的潜力。了解肠道微生物组在骨关节炎中的作用可以带来创新的治疗策略。”
UDCA和GLP-1受体激动剂的治疗潜力
据Liu称，这些发现最令人鼓舞的方面之一是熊去氧胆酸（UDCA）的治疗潜力。UDCA是一种已获批准用于肝脏疾病的药物。UDCA补充剂恢复了胆汁酸组成，增加了GLP-1水平，并在临床前试验中减少了关节炎症和软骨退化。
鉴于UDCA已经在临床使用，这些发现为转化为OA治疗提供了有希望的路径。此外，GLP-1受体激动剂，如司美格鲁肽和利拉鲁肽，广泛用于糖尿病和肥胖症，显示出减轻OA相关疼痛的潜力，并可进一步探索其对软骨完整性和关节结构的影响。
未来方向和研究机会
尽管UDCA在临床前研究和观察性人类研究中显示出减缓OA进展的前景，但进一步研究对于确定其在OA患者中的长期安全性和有效性至关重要。然而，关于最佳剂量、治疗持续时间和基于不同患者群体肠道微生物组组成的反应差异等问题仍然存在。
Liu表示：“未来的重点应该是纵向临床试验和高级代谢组学分析，以完善患者选择标准并优化治疗方案。”
他总结说：“肠道-关节轴的概念不仅限于骨关节炎，还可能扩展到其他关节疾病，如类风湿性关节炎和脊柱关节炎。肠道微生物群、胆汁酸、葡萄糖稳态和系统免疫反应之间的相互作用是一个新兴领域，可能会揭示多种肌肉骨骼疾病的共同治疗靶点。”
对OA不仅仅是一种机械性疾病的不断深入理解，以及对肠道-关节轴、胆汁酸代谢和GLP-1信号传导的洞察，标志着对该疾病基础理解的一个重要转变，这可以用于开发新的、更有效的治疗干预措施，从而显著改善患者的预后。
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