摘要
背景 化疗诱导的心脏毒性是癌症幸存者长期心血管疾病的主要诱因。血管紧张素转换酶抑制剂(ACEIs)、血管紧张素受体阻滞剂和β受体阻滞剂已被提议作为预防性治疗；然而，现有证据的稳健性尚不明确。本研究旨在评估评估抗高血压药物预防化疗相关心脏功能障碍的随机对照试验(RCTs)荟萃分析中证据的强度、一致性和确定性。
方法 我们根据"系统评价概览报告规范"(Preferred Reporting Items for Overviews of Reviews)指南进行了一项荟萃分析的伞形综述。通过PubMed、Embase和Cochrane数据库进行系统检索，截止至2025年5月。使用随机效应模型提取和重新分析数据（≥10项研究时使用DerSimonian-Laird法；<10项研究时使用Hartung-Knapp-Sidik-Jonkman法）。证据确定性使用GRADE(建议评估、制定与评价分级)框架进行分级。主要结局包括心脏功能和结构的测量指标；次要结局为临床事件和不良事件。
结果 共纳入35项荟萃分析，包含108个关联。观察到ACEIs(平均差，MD，4.22%，95%CI 1.56%至6.88%；GRADE：非常低)和β受体阻滞剂(MD 2.77%，95%CI 1.40%至4.14%；低)可保留左心室(LV)射血分数。β受体阻滞剂降低了早期(E波)与晚期(A波)速度比值下降(MD 0.07，95%CI 0.01至0.13；中等)。在LV尺寸或生物标志物方面未观察到显著效果。β受体阻滞剂降低了心力衰竭发生率(相对风险，RR，0.29，95%CI 0.26至0.34)和心脏毒性(RR 0.44，95%CI 0.26至0.75)，而ACEIs降低了心律失常(RR 0.17，95%CI 0.03至0.91)；确定性较低。未检测到对全因死亡率或低血压的显著影响。
结论 ACEIs和β受体阻滞剂似乎在化疗期间提供适度的心脏保护作用，特别是在收缩功能和心力衰竭发生率方面，尽管证据确定性主要较低。在推荐常规预防性使用之前，需要更大规模、更稳健的具有标准化终点的随机对照试验。
PROSPERO注册号 CRD420251046471。
本研究已知内容
- 化疗诱导的心脏毒性是癌症幸存者长期心血管疾病的主要原因。
- 基于已确立的心脏保护作用，血管紧张素转换酶抑制剂和β受体阻滞剂等抗高血压药物已被提议作为预防性治疗。
- 现有荟萃分析报告了潜在益处，但在方法学质量和结果一致性方面差异很大。
本研究新增内容
- 本伞形综述重新分析了108个荟萃分析关联，发现血管紧张素转换酶抑制剂和β受体阻滞剂对左心室射血分数有适度保护作用，并降低了心力衰竭和心脏毒性的发生率。
- 唯一具有中等确定性证据支持的是β受体阻滞剂在减轻早期舒张功能障碍(早期(E波)与晚期(A波)速度比值下降)方面的作用。
- 然而，大多数证据确定性为低或非常低，且在心脏结构或生物标志物方面未观察到有意义的效果。
本研究对研究、实践或政策的潜在影响
- 研究结果支持在高风险患者中选择性使用血管紧张素转换酶抑制剂或β受体阻滞剂，而非常规普遍使用。
- 结果强调了需要开展具有标准化心脏终点指标的协调一致且足够规模的随机对照试验。
- 可能有助于完善整合监测和早期治疗干预的心血管肿瘤学风险分层路径。
引言
化疗诱导的心脏毒性是癌症治疗中公认的并发症，也是癌症幸存者心血管疾病日益增长的诱因。蒽环类药物、HER2靶向治疗和多种靶向药物可损害心脏功能，导致左心室(LV)功能障碍、心力衰竭、心律失常和治疗中断¹ ²。随着癌症生存率的提高，预防心脏毒性已成为心血管肿瘤学中日益重要的临床优先事项³。
由于血管紧张素转换酶抑制剂(ACEIs)、血管紧张素受体阻滞剂(ARBs)和β受体阻滞剂在支持心室重构和血流动力学稳定性方面具有已确立的益处，因此被提议作为预防性治疗⁴。随机对照试验(RCTs)已在各种癌症人群和治疗方案中评估了这些药物；然而，证据仍不一致⁵–¹⁰。现有荟萃分析在质量、分析方法和结果选择方面各不相同，使得难以确定报告效果的稳健性和临床相关性。
为提供对心血管实践具有全面和临床意义的概述，我们对评估化疗期间抗高血压治疗心脏保护作用的随机对照试验荟萃分析进行了伞形综述。我们的目标是阐明现有证据的强度、一致性和确定性，并为预防化疗相关心脏功能障碍的决策提供信息。
方法
我们根据"系统评价概览报告规范"(Preferred Reporting Items for Overviews of Reviews, PRIOR)指南进行并报告了一项三级研究，称为伞形综述¹¹ ¹²。该方案已在国际系统评价前瞻性登记册(PROSPERO)预先注册(注册号CRD420251046471)。
文献检索
系统检索了PubMed、Embase和Cochrane系统评价数据库，从建库至2025年5月，不限语言。我们纳入了评估抗高血压治疗在减轻化疗相关心脏风险方面潜在作用的流行病学研究的系统评价和荟萃分析。检索策略使用了与主题和研究设计相关的医学主题词和关键词(在线补充材料1)。
纳入标准
我们纳入了评估抗高血压治疗在化疗诱导心脏毒性中心脏保护作用的随机对照试验的系统评价和荟萃分析。
未包含荟萃分析的系统评价或缺乏特定研究数据(如相对风险[RR]、OR、平均差[MD]或95%CI)的系统评价也被排除。对于报告多个结果的研究，分别提取和评估每个结果。
结局指标
主要终点是能够以某种方式反映心脏健康或功能且在分析中包含的至少两项原始研究中报告的任何结局。次要结局为临床事件和不良事件。
数据提取
从荟萃分析及其包含的原始研究中提取的数据包括：第一作者、发表年份、纳入研究数量、干预措施(药物或药物类别)、对照、评估结局、癌症类型、随访时间、参与者和事件数量、带有95%CI的估计汇总效应、效应指标(RR、OR、MD)、效应模型(随机或固定)、异质性指标(I²统计量、Cochran's Q检验p值)、发表偏倚评估(Egger's或Begg's检验的p值)以及偏倚风险(RoB)评估分数。
荟萃分析质量评估
使用AMSTAR 2工具评估纳入本伞形综述的研究质量，该工具在16个领域评估研究并分配高、中、低或非常低质量等级¹³。
两名研究人员(AR和AH)独立评估了检索到的文章的资格，执行数据提取，并评估了纳入荟萃分析的方法学质量。分歧通过讨论解决，以达成两位作者之间的一致。
数据分析
汇总效应估计
使用随机效应模型重新计算每个结局的汇总效应估计。即，提取荟萃分析中各研究的效应估计，并使用随机效应模型重新分析汇总效应大小和95%CI。如果汇总分析中包含的研究数量为10个或更多，我们使用DerSimonian和Laird方法的随机效应模型重新分析每个符合条件的关联¹⁴。包含少于10项研究的汇总分析使用Hartung-Knapp-Sidik-Jonkman方法重新分析¹⁵。所有计算均在R软件4.3.3版中进行。
RCT汇总分析的证据确定性
根据GRADE(建议评估、制定与评价分级)系统，将每个独特汇总分析的证据确定性分类为高、中、低或非常低¹² ¹⁶ ¹⁷。按照GRADE建议，证据级别基于结果跨研究的不精确性、不一致性、偏倚风险、间接性和发表偏倚确定(在线补充表1)。
结果
文献检索
图1展示了文献检索和选择过程的流程图。经过系统文献检索，共确定11,548篇唯一文章。其中863篇为重复文献，10,570篇在标题和摘要筛选期间被排除，40篇在全文审查期间被排除。最终，35项研究符合纳入标准。在线补充表2提供了全文评估后排除的研究详情，包括排除原因。
荟萃分析特征
总体而言，确定了35项符合条件的论文，共包含108个荟萃分析关联。纳入荟萃分析的质量被评为高质量7项、中等质量1项、低质量10项和极低质量16项(在线补充表3和表4)。由于仅包含一项研究，未对van Dalen等人的研究进行质量评估¹⁸。平均每项荟萃分析包含13项原始研究(范围：1至39)。参与者中位数为1508人(范围：50至5931)。总体而言，确定了108个独特的荟萃分析关联，其中56个在p<0.05的显著性阈值下具有统计学意义。在这56个抗高血压治疗与确定结局之间的统计学显著关联中，45个来自低质量或极低质量研究。在108个报告的荟萃分析关联中，研究最多的干预措施是β受体阻滞剂(78个关联)，而ARBs是研究最少的干预措施(36个关联)。左心室射血分数(LVEF)是最常研究的结局，有42个荟萃分析关联。在线补充表3提供了荟萃分析的汇总效应和RCTs的额外细节。
抗高血压治疗心脏保护作用的证据确定性
左心室收缩功能
汇总分析显示，与对照组相比，ACEIs(MD 4.22，95%CI 1.56至6.88)和β受体阻滞剂(MD 2.77，95%CI 1.40至4.14)可保留LVEF，确定性分别为非常低和低。我们还发现与安慰剂相比，β受体阻滞剂可保留峰值收缩应变(SS)(MD 3.24，95%CI 1.28至5.21)(GRADE：低)。未观察到抗高血压治疗与其他反映左心室收缩功能的参数之间存在显著关系(图2，在线补充表5)。
左心室舒张功能
与对照组相比，β受体阻滞剂在预防早期(E波)与晚期(A波)速度比值(E/A)下降方面显示出益处(MD 0.07，95%CI 0.01至0.13)，确定性为中等。然而，β受体阻滞剂和ACEIs在化疗后保留其他参数方面的益处在两组之间没有差异(图2，在线补充表5)。
心脏解剖
对19项原始研究数据的汇总分析未提供证据表明化疗后使用抗高血压药物对左心室收缩末期内径(LVESD)、左心室舒张末期内径(LVEDD)和左心房(LA)内径有差异(图3，在线补充表6)。
心脏生物标志物
β受体阻滞剂组与安慰剂组之间，抗高血压药物使用与心脏生物标志物(如全局纵向应变(GLS)、B型钠尿肽(BNP)和cTnI)之间未观察到显著差异(图3，在线补充表6)。
临床和不良事件
汇总研究的效应估计未显示化疗患者使用抗高血压药物与全因死亡率之间存在显著关联。九项原始研究的数据汇总显示，使用β受体阻滞剂可降低心力衰竭发生率(RR 0.29，95%CI 0.26至0.34)和ACEIs(RR 0.34，95%CI 0.18至0.66)。β受体阻滞剂的使用显著降低了心脏毒性(RR 0.44，95%CI 0.26至0.75)和低射血分数(RR 0.42，95%CI 0.22至0.79)的风险，确定性较低。数据汇总分析还表明，接受化疗的患者使用ACEI与心律失常发生率降低存在显著关联(RR 0.17，95%CI 0.03至0.91)。基于五项原始研究的数据汇总分析，抗高血压药物使用与化疗后低血压之间无显著关联(图4，在线补充表7)。
讨论
在本伞形综述中，我们综合了关于接受潜在心脏毒性化疗患者使用抗高血压药物心脏保护作用的全部证据。在108个汇总关联中，ACEI、ARBs和β受体阻滞剂经常被研究，但支持其心脏保护益处的证据确定性总体较低至非常低。尽管在多个收缩和舒张功能指标上观察到统计学显著改善——最显著的是ACEIs和β受体阻滞剂对LVEF的保留以及β受体阻滞剂对E/A比值下降的减轻——但这些发现的可靠性受到显著异质性、样本量小以及贡献荟萃分析方法学质量普遍较低的限制。
主要发现
我们的重新分析汇总估计显示，ACEI和β受体阻滞剂与LVEF的适度保留相关，而β受体阻滞剂与SS改善相关，这些发现与先前荟萃分析大致一致⁵ ⁶ ¹⁹。尽管这些关联具有统计学显著性，但LVEF的观察绝对差异较小，临床相关性不确定，特别是考虑到证据确定性低以及临床终点效果不一致。
一个显著例外是中等确定性证据支持β受体阻滞剂对早期舒张功能障碍(E/A比值下降)的保护作用，这一观察结果与临床和机制研究中证明的心肌松弛和舒张充盈特性改善一致²⁰–²²。β受体阻滞剂治疗与舒张功能障碍患者心力衰竭住院率降低相关，超声心动图指标如E/A比值显示增强，表明舒张功能改善²⁰。血流动力学研究进一步支持β受体阻滞剂通过更完全的心肌松弛，改善早期主动等容松弛和晚期被动心肌松弛，从而降低左心室舒张末期压力和僵硬度²¹ ²²。这些发现强调了β受体阻滞剂对早期舒张功能障碍的有益影响。
尽管通常假设抗高血压药物在化疗期间减少结构性心脏损伤¹⁹ ²³ ²⁴，但我们的分析未发现LVESD、LVEDD或心房尺寸改善的有力证据。同样，心脏生物标志物——包括GLS、BNP和肌钙蛋白——未因预防性治疗而显著改变，突显了这些药物在预防心肌损伤方面的机制不确定性。然而，心脏结构和生物标志物方面未观察到统计学显著效果，不应解释为无益处的明确证据，因为试验数量有限、测量方法异质以及II型错误的可能性。
ACEIs和β受体阻滞剂在心力衰竭、心脏毒性和低射血分数发生率方面的普遍一致降低反映了早期荟萃分析，因为这些药物发挥已确立的生物学效应——如减弱神经激素激活、减少氧化应激和预防不良心室重构——这些效应直接对抗蒽环类药物诱导损伤中涉及的机制¹ ³ ²⁵–²⁸。大多数先前试验纳入了接受相似化疗方案的相似人群，这可能有助于这些发现在分析中的可重复性。然而，先前研究和我们伞形综述中证据的低确定性可能解释了这些益处的适度程度。许多贡献性RCTs规模小、时间短，基线心血管风险、药物启动时间、LVEF阈值和心脏毒性定义各不相同。特别是，心力衰竭结局中观察到的相对较大的RR降低应谨慎解释，因为它们可能受小试验中稀疏事件和结局定义可变性的影响，而非反映真实预防。这些限制降低了精确性，并导致效果估计不一致或减弱。
ACEI与降低心律失常风险之间的特定关联在生物学上是合理的，因为ACE抑制可能减弱心肌纤维化、调节自主神经张力并改善电生理稳定性，这些机制得到机制和临床文献的支持²⁹–³¹。
同样，缺乏死亡率益处是意料之中的，因为在这些相对较短的RCTs中死亡率罕见且样本量不足以检测差异；此外，在基线心脏功能保留的相对年轻肿瘤队列中，死亡率很少见。抗高血压药物使用与化疗后低血压之间缺乏显著关联，这与早期安全性分析一致，表明在结构化监测下，化疗期间的低剂量神经激素阻断耐受性良好³²。总体而言，这些观察结果解释了我们伞形综述与先前心脏保护证据综合之间的相似性和适度差异。
优势与局限性
本伞形综述提供了迄今为止关于化疗中药物心脏保护RCT证据的最全面综合。重要的是，我们综合了涵盖功能、结构和临床领域的结局，提供了心脏保护的全面视图。
然而，有几个局限性值得注意。首先，大多数纳入的荟萃分析方法学质量为低或极低，限制了对汇总估计的信心。第二，基础试验通常规模小、常为单中心，化疗方案、心脏毒性定义、随访时间和药物启动时间各不相同。第三，超声心动图技术和生物标志物测定的异质性限制了研究间的可比性。第四，由于心脏毒性谱在不同化疗类别之间不同，基础荟萃分析中缺乏按特定药物或方案分层的分析是一个重要局限性，可能限制我们发现的普遍性。第五，基础荟萃分析中缺乏一致的风险分层数据，无法评估不同基线心血管风险的差异效果，从而限制了我们发现对特定高风险亚组的适用性。最后，可用试验通常招募低风险人群，意味着预先存在心血管疾病或高风险癌症治疗暴露患者的保护效果仍不明确。
对临床实践的影响
尽管总体证据确定性有限，但多个心脏结局效果的一致方向支持继续考虑在高风险患者中使用ACEIs和β受体阻滞剂接受蒽环类药物、HER2靶向治疗或其他心脏毒性药物。这些药物价格低廉、耐受性良好，并在机制上合理用于心脏保护。它们对心力衰竭发生率和射血分数下降的明显益处可能证明选择性预防性使用是合理的，特别是在具有心血管风险因素、基线LVEF临界或先前暴露于心脏毒性治疗的患者中。
然而，缺乏有力证据和适度的益处幅度表明目前不支持普遍预防。因此，这些发现应谨慎解释，不应被视为指南级推荐的基础。相反，结合基于风险的心血管肿瘤学路径——包括连续成像、生物标志物监测和早期治疗干预——可能更为适当，直到获得更大规模、方法学稳健的RCTs。
对未来研究的影响
未来试验应采用标准化的心脏毒性定义、更长的随访时间和足够规模的样本量，以检测具有临床意义的结局。需要进行比较效果研究——特别是评估ACEIs与ARBs以及具有不同肾上腺素能谱的β受体阻滞剂的研究——以优化药物选择。此外，鉴于新普利抑制剂和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂在其他人群中已确立的心脏保护益处，应对其严格评估。最后，个体患者数据荟萃分析可能有助于解决异质性并允许更个性化的风险分层。
结论
抗高血压药物，特别是ACEIs和β受体阻滞剂，在减轻化疗诱导的心脏功能障碍方面显示出前景，但证据确定性较低。虽然观察到收缩和舒张功能的小幅改善以及心力衰竭发生率的降低，但证据的总体强度和可靠性仍然有限，特别是考虑到大多数可用试验的短期随访，这限制了对持续临床益处和长期心脏毒性预防的推断。迫切需要高质量、充分规模的随机试验进行更长随访，以确定预防性心脏保护治疗在现代心血管肿瘤学中的作用。
【全文结束】