随着先进疗法需求持续增长，亟需改进制造工艺以提升灵活性、加速规模化进程。高级制药制造(APM)通过创新产品制造技术与方法，致力于提高药品质量、解决短缺问题并缩短上市周期。相关技术包括连续制造、增材制造（3D打印）及数字集成等，这些技术可广泛应用于各类药品和疗法，有望改善药品质量、工艺可靠性及供应链效率。尽管APM优势显著，但高初始成本、实施障碍和监管壁垒等挑战依然存在，行业正通过多项倡议推动APM的广泛应用。
美国食品药品监督管理局(FDA)通过新兴技术计划(ETP)推广APM，该计划允许行业代表在提交监管申请前与FDA会面，讨论并解决新技术开发实施中的潜在技术与监管问题。此外，监管高级制造评估框架(FRAME)和先进制造技术指定计划(AMTDP)旨在促进制药行业采用新型制造技术，尤其针对基本药物或药品短缺情况。合同研发生产组织(CDMOs)在支持先进制造技术方面发挥关键作用，《合同制药》杂志采访了该创新领域的专家。
APM技术应用
三维打印(3DP)技术、配备实时过程分析的单次使用系统、自动化平台以及高通量处理与分析技术等，正成为CDMOs优化制造工艺的最新工具。
3D丝网印刷技术通过可扩展生产复杂剂型，正加速制造进程，实现更快速高效地产出高质量个性化药品。阿达尔制药解决方案公司(Adare Pharma Solutions)全球销售与营销高级副总裁史蒂文·费舍尔(Steven Facer)解释道："与传统3D打印不同，3D丝网印刷采用温和的冷平版丝网印刷工艺，在保持活性药物成分(API)完整性的同时，实现对药物释放曲线的精确分层控制，包括单片中的即时释放、缓释和延迟释放。这种灵活性支持新型组合、独特几何形状和多腔室设计，通过从研发到商业生产（日产能达150万片）的高效规模化解决药品短缺问题，且无需重大工艺变更。"该技术可最大限度减少浪费、降低API需求量并支持剂量探索研究的快速原型制作，其差异化配方能力还为知识产权和监管路径创造新机遇。
阿普雷西亚制药公司(Aprecia Pharmaceuticals)总裁兼首席运营官凯尔·史密斯(Kyle Smith)指出，3DP技术在临床开发及药品全生命周期中同样具有显著价值："通过快速配方原型制作和实时质量控制评估，阿普雷西亚平台能高效筛选配方以淘汰不可行药品候选物，从而提升临床试验效率、实现精准给药并降低研发成本与风险。"例如，其Z-Form Flex平台支持快速配方原型制作、实时质量控制评估，并利用集成过程分析技术(PAT)和精密分层3DP制造能力，实现从临床到商业生产的无缝过渡。
史密斯补充道："这些能力对复杂口服固体制剂尤为宝贵，包括可立即分散的高剂量口腔崩解片(ODTs)，特别适合儿科、老年和吞咽困难患者。通过定制剂量、药物释放速率和片剂结构，阿普雷西亚的3DP技术非常适合个性化医疗、临床原型开发及已批准产品的生命周期管理。"
其他推动APM发展的技术包括单次使用系统、实时过程分析与现代自动化平台的集成。赛默飞世尔科技(Thermo Fisher Scientific)产品管理高级经理萨尔瓦多·阿尔瓦拉多-奥利沃(Salvador Alvarado-Olivo)表示："APM演进的关键驱动力是单次使用生物反应器平台的采用，这些平台在保持研发与生产一致性的同时加速规模化进程。DynaDrive系列产品通过消除清洗步骤并提供1升 benchtop反应器至5000升商业容器的灵活生产规模，有效缩短周转时间并简化设施适配与技术转移。"
阿尔瓦拉多-奥利沃进一步说明："过程分析技术(PAT)如在线拉曼光谱，可实时监测葡萄糖、乳酸和滴度等关键参数，提供可操作的洞察以确保产品质量并降低批次失败风险。数字孪生技术在虚拟环境中复制物理生物反应器及其工艺行为，使工程师能在实际设备操作前模拟工艺变更、预测瓶颈并优化生产。"
龙沙集团(Lonza)综合生物制品战略与创新主管卡米尔·塞加拉(Camille Segarra)针对生物医药行业常见的供应链中断、质量隐患导致的短缺及延期成本增加等挑战指出："龙沙正推出缩短临床前时间的计划，其中风险最小化仍是药物开发者的首要任务。例如，我们加速了毒理学材料供应时间线，使毒理学研究能更早启动，同时保持极具竞争力的药品物质GMP放行周期。此外，我们大幅缩短了完成新药临床试验申请(IND)所需的化学制造和控制(CMC)研究时间。为降低加速开发路径的风险，我们近期推出了针对多种分子类型保持稳定滴度和稳定性的新服务。"
应用机遇
阿尔瓦拉多-奥利沃认为，APM在复杂生物制剂、个性化疗法、高效能产品以及具有复杂释放曲线的组合疗法中蕴含最大机遇："复杂生物制剂如单克隆抗体、融合蛋白和下一代生物制品，受益于APM提供的上下游参数精确控制。mRNA疫苗、病毒载体和基因治疗等先进疗法也获益显著，因其需要速度、敏捷性和高质量标准。"
个性化疗法因其小批量生产和压缩时间线，特别适合灵活自动化和快速规模化能力。高效能产品是单次使用系统大放异彩的另一领域，可减少清洗验证需求并降低交叉污染风险。"随着产品管线多样化，这些技术正帮助制造商在同一设施内支持大规模和小众疗法，"阿尔瓦拉多-奥利沃表示。
阿达尔制药解决方案公司的费舍尔指出，需要复杂释放曲线、组合疗法或高度定制剂型的药品最能从3D丝网印刷等APM技术中受益："3D丝网印刷可在单片中实现即时、缓释和延迟释放功能，特别适合需要精确药代动力学控制的疗法。"对于含多种活性成分特别是化学不相容或需要单独腔室的产品，可无需复杂多步骤制造高效生产。"此外，肽类、难压缩粉末或对水分敏感等敏感活性成分，可从保持稳定性和效价的温和冷工艺中获益，"费舍尔补充道。
龙沙集团的塞加拉表示，工艺强化技术和先进分析技术为生产各类药品提供了额外机遇，可提升生物制剂等复杂剂型的速度一致性与灵活性："工艺强化技术使我们能在网络中以任何规模运行高密度流加批次，为整个制造过程提供具有成本效益且质量一致的解决方案。这些技术可促进包括生物制剂在内的各类药品生产，生物制剂因其固有的结构复杂性、对工艺变异的敏感性及高单位价值特别适合APM。例如，过程分析技术(PAT)和拉曼光谱使我们能够实时监测关键工艺参数，同时为任何进入设施的工艺提供设计控制策略；这些技术显著提高批间一致性并减少偏差。"
塞加拉补充道，先进分析技术大大加快了批次放行的速度和数量，缩短了临床前时间："对于传统单克隆抗体(mAbs)开发者，我们在开发后期引入强化制造技术的能力可帮助实现期望的规模经济。我们还能利用技术生产包括双特异性和三特异性抗体及非Fc分子在内的复杂剂型，相比传统加工方法保证更高的回收率。"
实施挑战
赛默飞世尔科技的阿尔瓦拉多-奥利沃指出，在高度监管行业中采用新技术及相关实施成本是APM面临的主要障碍："这通常需要大量资本投入、专门培训和漫长的验证过程，才能将系统完全整合到现有运营中。"数据整合是另一重大挑战，特别是在实验室与制造环境之间或跨多个站点和平台的信息桥接方面。"确保无缝数据流需要周密规划并高度重视数据安全和管理。此外，化学计量和机器学习模型的日益使用，在验证、生命周期管理和监管审批方面引入了复杂性，"阿尔瓦拉多-奥利沃表示。
龙沙集团的塞加拉指出，实施、整合和采用新技术可能充满挑战："在实施方面，必须谨慎管理高额前期资本投资，因为投资回报通常需要较长时间才能实现。在龙沙，我们采用定制化投资方法应对这一挑战。例如，我们根据小型和新兴生物制药公司的特定需求，在全球网络中实施了灌流技术。"
塞加拉表示，与遗留系统和设施的整合也是主要挑战，特别是对连续制造技术而言，纯粹的IT/OT整合同样面临困难："数据完整性和网络安全是我们最关注的问题之一，我们在整合新技术时努力确保完全符合法规和行业标准。"
塞加拉指出，部分制药和生物制药公司因担心监管风险而对采用APM技术持谨慎态度，这对希望在初始临床试验后提高工艺效率的药物开发者尤为明显。"幸运的是，早期参与FDA的新兴技术计划(ETP)和欧洲药品管理局(EMA)的创新工作组可减轻采用这些技术的不确定性，我们监管专家团队可相应帮助合作的药物开发者，"塞加拉表示。
监管框架与行业倡议
阿普雷西亚制药公司的史密斯表示，尽管FDA有多项促进APM技术的倡议，但全球监管路径的缺失阻碍了技术采用。FDA的ETP已为更广泛的3DP制药应用提供监管指导，但许多创新倡议仍受限，特别是床边制造和敏捷制造领域。近期，美国联邦政府与Battelle纪念研究所及阿普雷西亚合作，重点解决关键障碍：僵化且高风险的供应链。该聚焦健康准备与响应的协作项目，将研究如何结合Battelle的创新专长与阿普雷西亚技术加速药品生产，提供高质量药物。
该项目旨在创建试点敏捷制药制造站点，实现活性药物成分和成品剂型在同一地点生产，旨在缩短制药原材料供应链，同时降低商业产品分销的供应链风险。"与联邦政府的协作项目为促进监管流程和加速适用于此类制造应用的技术提供了机会，这将强化国内供应链并降低美国药品短缺风险，"史密斯表示。
龙沙集团的塞加拉指出，尽管FDA的ETP和AMTDP为采用连续制造、数字孪生和PAT等创新制造技术的公司提供早期接触和技术反馈，但并非所有全球监管机构都达到这一阶段。"这种情况导致在监管基础设施不太成熟的市场面临监管阻力的担忧。因此，行业将受益于更大程度的监管趋同，以降低跨市场合规壁垒。某些障碍如数据模型和数字孪生的利用，仍缺乏明确的监管路径，"塞加拉表示，行业必须与相关监管机构密切合作解决这些问题。
赛默飞世尔科技的阿尔瓦拉多-奥利沃表示认同："全球协调仍面临挑战，因为区域间的监管不一致会阻碍APM战略的广泛实施。化学计量模型转移和重用的行业标准，特别是关于过程分析技术的标准仍在发展中。此外，劳动力准备度令人担忧，持续采用取决于更强大的数据驱动工艺工程人才管道。"
阿尔瓦拉多-奥利沃同时指出，APM投资正在增加："公私合作伙伴关系和政府激励措施正帮助本地化和现代化生物制品制造，而私人资本继续流入技术赋能的灵活CDMO产能，"阿尔瓦拉多-奥利沃表示。这些趋势正推动整个行业加速采用创新技术。
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