通过使用德克萨斯大学西南医学中心（UT Southwestern Medical Center）开发的一种基因技术，研究人员能够迫使细胞清除自身的线粒体，从而对这些关键细胞器的功能获得了新的认识。他们的研究结果发表在《细胞》杂志上，这不仅加深了对线粒体在细胞和进化中作用的基本理解，还可能为患有线粒体疾病的患者（如Leigh综合征和Kearns-Sayre综合征）带来新的治疗方法，这些疾病会影响多个器官系统。
“我们的新工具让我们能够研究线粒体数量的变化以及线粒体基因组如何影响细胞和生物体。”UT Southwestern分子生物学副教授吴军博士（Jun Wu, Ph.D.）说道。
吴博士与丹尼尔·施密茨博士（Daniel Schmitz, Ph.D.）共同领导了这项研究。施密茨博士曾是吴实验室的研究生，现为加州大学伯克利分校的博士后研究员。
线粒体是存在于大多数真核生物细胞中的细胞器，包括动物、植物和真菌。它们拥有自己的遗传物质，且仅通过雌性个体遗传。据推测，线粒体起源于原核细胞——没有膜结合细胞器的细胞——并在进化过程中侵入了祖先的真核细胞，与其形成了共生关系。
长期以来，科学家们知道线粒体是细胞的“动力工厂”，负责生成所有细胞运作所需的能量分子三磷酸腺苷（ATP）。然而，最近的研究表明，线粒体在调节细胞死亡、干细胞分化为其他细胞类型、传递分子信号、衰老以及发育时间方面也发挥了直接作用。
尽管线粒体似乎通过与细胞核DNA的“对话”执行许多这些功能，但它们如何实现这一功能以及如果这种对话停止会发生什么，仍然是未知的。
为了帮助解答这些问题，吴博士、施密茨博士及其同事利用了一种称为“线粒体自噬”的途径，细胞通常用这种途径来处理老化或受损的线粒体。通过基因工程，研究人员迫使细胞降解所有线粒体——这一过程被称为“强制线粒体自噬”。
研究人员将这种方法应用于人类多能干细胞（hPSCs），这是一种通常在早期发育阶段形成的细胞，可以分化为其他细胞类型。虽然这种改变导致细胞停止分裂，但他们意外地发现，缺乏线粒体的细胞可以在培养皿中存活长达五天。他们在线粒体DNA发生致病性突变的不同类型的小鼠干细胞和hPSCs中也得到了类似的结果，这表明强制线粒体自噬是一种跨物种和细胞类型的可行工具。
为了确定去除线粒体如何影响hPSCs，研究人员评估了核基因表达。他们发现，788个基因的活性降低，1696个基因的活性增强。对受影响基因的分析表明，hPSCs保留了形成其他细胞类型的能力，并且它们可以部分补偿线粒体的缺失，由核基因编码的蛋白质接管能量生产和某些其他通常由线粒体完成的功能。
为了更好地理解线粒体与细胞核之间的对话，研究人员将hPSCs与来自人类最亲近灵长类亲属（包括黑猩猩、倭黑猩猩、大猩猩和猩猩）的多能干细胞（PSCs）融合，形成了具有两个核基因组和两套线粒体的“复合”细胞，每套分别来自一个物种。这些复合细胞选择性地去除了所有非人灵长类动物的线粒体，仅留下人类线粒体。
接下来，研究人员使用强制线粒体自噬技术创建了不含人类线粒体的hPSCs，并将其与非人灵长类动物的PSCs融合，再次形成包含两种物种核基因组的细胞，但这次仅含有非人灵长类动物的线粒体。对含有人类或非人灵长类线粒体的复合细胞进行分析显示，尽管经历了数百万年的进化分离，线粒体在很大程度上是可以互换的，仅对复合核内的基因表达产生细微差异。
有趣的是，在含有不同来源线粒体的细胞中，活动差异显著的基因大多与大脑发育或神经系统疾病相关。这引发了线粒体可能在人类与近亲灵长类动物的大脑差异中发挥作用的可能性。然而，吴博士表示，要更好地理解这些差异，还需要更多研究，特别是比较由这些复合PSCs生成的神经元的研究。
最后，研究人员探讨了线粒体耗竭如何影响整个有机体的发育。他们使用基因编码版本的强制线粒体自噬技术减少小鼠胚胎中的线粒体数量，然后将其植入代孕母体中进行发育。缺少超过65%线粒体的胚胎未能植入代孕母体的子宫中。然而，那些缺少约三分之一线粒体的胚胎经历了发育延迟，但在受精后12.5天时恢复到正常线粒体数量和典型的发育时间表。
研究人员表示，这些结果为研究线粒体在细胞功能、组织和器官发育、衰老及物种进化中扮演的不同角色提供了起点。他们计划继续利用强制线粒体自噬技术以各种方式研究这些细胞器。
参与这项研究的其他UTSW研究人员包括病理学与细胞生物学助理教授Peter Ly博士；分子生物学访问助理教授Daiji Okamura博士；博士后研究员Seiya Oura博士和李雷杰博士；研究助理Yi Ding博士；高级研究助理Rashmi Dahiya博士；研究生研究员Emily Ballard；以及研究科学家Masahiro Sakurai博士。
吴博士是Virginia Murchison Linthicum医学研究学者，同时也是Harold C. Simmons综合癌症中心的成员。
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