一项发表于《精神药理学杂志》（Journal of Psychopharmacology）的新研究发现，单剂量的裸盖菇素会广泛改变大鼠下丘脑中多种神经肽的基因表达，而氯胺酮（ketamine）的影响则较为有限。研究结果表明，这些致幻剂可能通过不同的分子通路影响大脑中与情绪、食欲和应激调节相关的系统。
裸盖菇素和氯胺酮都是正在研究中的潜在快速抗抑郁药物。裸盖菇素天然存在于迷幻蘑菇中，以其对感知和意识的影响而闻名；而氯胺酮则是一种最初作为麻醉剂开发的合成药物。
裸盖菇素通过刺激大脑中的血清素受体起作用，特别是被称为5-HT2A的亚型，该受体参与情绪、认知和感知的调节。氯胺酮则作用于另一个系统——它阻断一种名为NMDA的谷氨酸受体，这种受体在学习、记忆和突触可塑性中发挥作用。
这项新研究由波兰西里西亚医科大学、英国兰卡斯特大学和波兰科学院的研究人员开展。他们的目标是更好地了解这些致幻剂如何影响下丘脑——大脑中一个控制饥饿、体温调节、睡眠和情绪反应等基本功能的区域。研究人员重点关注与各种神经肽相关的基因表达——这些小分子蛋白样物质有助于神经元之间的沟通，并调节生理状态。
为了开展研究，研究人员使用了成年雄性Wistar-Han大鼠。动物在标准实验室条件下饲养，并分别接受裸盖菇素或氯胺酮治疗。裸盖菇素以两种剂量（2 mg/kg 和 10 mg/kg）给药，而氯胺酮则以10 mg/kg剂量给药。对照组动物则接受生理盐水注射。
药物仅单次给药。七天后，动物被安乐死并解剖大脑以提取下丘脑组织。随后，研究人员使用实时PCR技术测量一系列神经肽及其受体的信使RNA（mRNA）水平——这些分子携带蛋白质生产的遗传指令。
所研究的神经肽包括一些广为人知的和最近发现的分子，如nesfatin-1、phoenixin、spexin、neuromedin U、神经肽S和26RFa。这些分子参与饥饿与饱腹感、应激反应和情绪调节等过程。研究团队还测量了多种血清素受体的表达水平，这些受体被认为在裸盖菇素的作用机制中起关键作用。
结果显示，尤其是10 mg/kg较高剂量的裸盖菇素在下丘脑中引发了广泛的基因表达变化。多个神经肽及其受体显示出mRNA水平升高，包括phoenixin、nesfatin-1（通过其前体NUCB2）、神经肽S以及GPR173、NPSR和MC4R受体。这些增加表明多个神经肽信号通路的活性增强。
有趣的是，裸盖菇素还显著提高了血清素受体5-HT1A、5-HT2A和5-HT2B的表达，但未影响5-HT2C。这种模式表明裸盖菇素在下丘脑中选择性地激活了某些血清素受体亚型。
一个值得注意的例外是neuromedin U（NMU），其表达在裸盖菇素治疗后下降。已知NMU具有抑制食欲的作用，因此其表达下降可能解释某些情况下观察到的食欲促进作用。食欲抑制和促进神经肽的同时增加，突显了致幻剂在分子水平上的复杂性和有时矛盾的效应。
相比之下，氯胺酮引发的变化要少得多。它仅提高了NUCB2、GPR173和POMC的表达，而未影响大多数其他神经肽或血清素受体。这些有限的变化可能反映了氯胺酮不同的药理特征，其主要作用于NMDA受体而非血清素系统。
研究人员指出，裸盖菇素对下丘脑的影响可能与其在治疗抑郁症和神经性厌食症等疾病中的潜在益处有关。例如，近期一项临床研究发现，单剂量裸盖菇素有助于缓解神经性厌食症女性患者的症状，该疾病通常与食欲调节和身体形象异常有关。尽管这项动物研究并未直接模拟厌食症或抑郁症，但它提出了裸盖菇素可能改变大脑中与食物摄入和情绪处理相关回路的可能性。
然而，该研究也引发了一些新问题。虽然mRNA水平的变化表明基因活动发生改变，但尚不清楚这些变化如何影响蛋白质的生成和神经肽在大脑中的实际功能。研究人员并未测量蛋白质水平或动物行为，因此基因表达变化的功能意义仍属推测。后续研究需要使用免疫组织化学或行为分析等技术，将这些分子变化与实际的进食行为、情绪或应激反应联系起来。
研究人员也承认使用啮齿类动物模型存在局限性。尽管大鼠为研究大脑机制提供了一个可控且已被广泛研究的系统，但它们不像人类那样具有意识或自我觉察。厌食症等疾病涉及复杂的认知和情绪障碍，包括扭曲的身体形象和强迫性行为，这些在动物模型中难以或无法复制。因此，在尝试得出有关人类精神疾病的结论时，必须谨慎解读啮齿类动物研究的结果。
另一个限制是使用的动物数量相对较少，且研究主要聚焦于基因表达，而非下游的蛋白质或行为结果。尽管存在这些限制，该研究仍为探索致幻剂如何与下丘脑等深层脑区相互作用提供了新的起点——相比涉及感知和认知的皮层区域，这些区域较少受到关注。
未来的研究需要进一步探讨本研究中观察到的基因表达变化是否会导致行为、激素水平或能量调节的长期变化。同时还需要研究应激、社会因素或长期接触致幻剂如何与这些分子通路相互作用。如果得到更多证据支持，这项研究有助于解释致幻剂如何影响食欲、情绪和生理平衡，并可能为治疗涉及稳态和情绪调节紊乱的疾病提供新的思路。
该研究题为“Psilocybin and ketamine affect novel neuropeptides gene expression in the rat hypothalamus”，作者包括Artur Pałasz, Marta Pukowiec, Katarzyna Bogus, Aleksandra Suszka-Świtek, Łukasz Filipczyk, Kinga Mordecka-Chamera, John J Worthington, Maria Sygidus, Adam Wojtas, Agnieszka Bysiek 和 Krystyna Gołembiowska。
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