前景中，氟西汀（商品名百忧解）药瓶被分为紫色和粉色两部分，以展示药物的不同用途。在左侧紫色区域，大脑和神经元网络代表该药物对神经系统的影响及原始抗抑郁用途；在右侧粉色区域，心脏、免疫细胞和细菌则代表其免疫调节作用及抗感染特性。[萨尔克研究所]
选择性血清素再摄取抑制剂（SSRI）类抗抑郁药是全球处方最广泛的药物之一。新研究表明，这类药物可能还具有对抗严重感染和危及生命的败血症的作用。萨尔克研究所科学家通过研究败血症小鼠模型发现，SSRI药物氟西汀能够调节免疫系统从而防御传染病，并且这种保护作用与外周血清素水平无关。这一发现可能推动关于SSRIs在感染治疗中潜在疗效的更多研究。
"在治疗感染时，理想的治疗策略应该既能杀灭细菌或病毒，又能保护我们的组织和器官，"萨尔克研究所Legacy讲席教授兼霍华德·休斯医学研究所研究员Janelle Ayres博士评论道。"目前我们工具箱中的大多数药物都能杀死病原体，但令人兴奋的是我们发现氟西汀还能保护组织和器官。它本质上是在同时进行进攻和防守，这正是理想的情况，尤其是看到一种已知对人类安全的药物能产生这种效果特别令人振奋。"
Ayres是发表在《科学进展》期刊的研究报告的通讯作者。该团队发表的论文题为《氟西汀通过促进白细胞介素-10依赖性代谢防御减轻败血症致死率》，研究指出："我们的工作揭示了氟西汀有益的'脱靶'效应，并发现了一种具有治疗潜力的保护性免疫代谢防御机制。"
作者强调，虽然SSRI类抗抑郁药因能增加大脑血清素信号而被处方，但它们的作用范围远超大脑，包括免疫和代谢影响。"现在人们已经认识到SSRIs还具有广泛的外周效应，包括调节免疫和代谢过程。"
此前研究发现，使用氟西汀等SSRIs的患者感染新冠病毒后症状较轻，且较少发展为长新冠。另一项研究显示，氟西汀能有效保护小鼠对抗败血症——一种危及生命的免疫系统过度反应感染，可能导致多器官衰竭甚至死亡。
"已有研究证明SSRIs在动物模型中可对抗败血症，并能改善重症急性呼吸综合征冠状病毒2型感染患者的预后，"研究人员指出。但此前这些保护作用的机制尚不明确。
虽然我们的免疫系统会竭力保护我们免受感染，但有时会过度反应。在败血症中，炎症反应失控到开始破坏人体自身组织和器官的程度，最终导致器官衰竭。作者补充道："败血症被定义为由感染引起的失调宿主反应导致的危及生命的器官功能障碍。败血症主要由对感染的过度炎症反应驱动。"这种过度反应也是重症新冠的典型特征。
抑制炎症反应看似是一种解决方案，但这样做实际上会使患者更容易受到初始感染的影响，并更易感染新病原体。时机选择也至关重要，因为免疫抑制药物必须在组织损伤发生前给药。尽管研究人员指出，已有许多针对促炎细胞因子的中和抗体临床试验，但"这些方法收效甚微"。
相反，理想的治疗应该能主动控制免疫反应的强度和持续时间，既防止身体损伤又能清除初始感染。研究人员建议："能控制免疫反应程度和持续时间的宿主导向治疗，既能允许病原体被清除，又能预防细胞因子风暴的发生，同时促进代谢适应感染状态，可能比仅阻断促炎反应的策略更具治疗价值。"
为探究SSRIs在此情境中的作用，Ayres及其同事将感染细菌的小鼠分为两组，一组接受氟西汀预处理，另一组未接受氟西汀预处理。结果显示，接受氟西汀预处理的小鼠免受败血症、多器官损伤和死亡的威胁。
为更深入了解这一发现，研究团队开展了多项调查。他们首先在感染8小时后测量了每组小鼠体内的细菌数量。结果显示，接受氟西汀治疗的小鼠此时细菌数量更少，表明感染程度较轻，并提示氟西汀具有抗菌特性，能够限制细菌生长。
随后，研究人员测量了各组中的不同炎症分子水平。他们发现预处理组小鼠体内抗炎因子白细胞介素-10（IL-10）水平更高，并推断IL-10可预防败血症引发的高甘油三酯血症——一种血液中脂肪甘油三酯过多的病症。这使心脏能维持正常的代谢状态，从而保护小鼠免受感染引起的发病和死亡。
研究团队还发现，这种由IL-10介导的对多器官损伤和死亡的保护作用，与其早期发现的氟西汀抗菌效应相互独立，这揭示了该药物具有双重作用：既能杀灭病原体，又能缓解感染引发的身体损伤。
为研究氟西汀对血清素水平的影响如何导致这些效应，研究人员又观察了两组新小鼠模型。两组都接受氟西汀预处理，一组具有循环血清素，另一组则没有。循环血清素是一种在大脑和身体中传递信号的化学信使，参与调节情绪、睡眠和疼痛。Ayres团队发现，氟西汀的健康益处完全与循环血清素无关。无论小鼠体内是否有血清素循环，氟西汀都带来了相同的抗感染保护效益。"我们发现氟西汀预处理以一种与外周血清素无关的方式促进抗性和协同防御，"他们在研究中写道。
"这非常出乎意料，但也令人兴奋，"该研究第一作者、Ayres实验室前研究生研究员Robert Gallant博士表示。"知道氟西汀可以调节免疫反应，保护身体免受感染，并且具有抗菌作用——而且这些作用完全独立于循环血清素——是开发对抗危及生命感染和疾病新方案的重要一步。这也表明我们对SSRIs的认知还有很大提升空间。"
Ayres和Gallant表示，他们的下一步是探索适合败血症患者的氟西汀给药方案。他们也期待验证其他SSRIs是否具有相同效果。
"氟西汀作为美国处方量最大的药物之一，正在促进宿主与病原体之间的合作，以防御感染引发的疾病和死亡，"担任萨尔克研究所分子与系统生理学实验室主任的Ayres指出。"在已获批药物中发现双重保护和防御效果令人振奋。"研究结论写道："我们的研究从机制上链接了SSRI的抗炎和代谢效应，证明氟西汀可通过协调保护性免疫代谢机制作为预防药物，减轻败血症引起的致死性反应，这些机制可供未来研究进一步开发和探索。"
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