摘要： 研究人员揭示了一个令人惊讶的生物学交汇点，证明肥胖导致的记忆丧失和自然年龄相关的认知衰退是由大脑中完全相同的破坏性通路驱动的。
利用先进的啮齿动物模型和基于CRISPR的基因编辑工具，Jarome团队分离出一种称为K63多聚泛素化的特定分子过程。在年轻大脑中，K63水平在学习过程中通常会下降，以允许记忆巩固，而老年大脑则失去了这种调节能力，使K63水平异常升高。
试验显示，喂食高脂饮食的年轻大鼠迅速表现出相同的K63水平升高特征，证实肥胖实际上迫使大脑加速老化，并绘制了一个新的治疗靶点来拦截痴呆风险。
关键事实
- 两大危机的交汇： 近40%的美国成年人被归类为肥胖，约三分之一70岁以上的人经历与年龄相关的记忆丧失，这项研究通过测试这两种情况是否共享相同的病理驱动因素，填补了一个关键空白。
- K63学习调节器： K63多聚泛素化是一种专门的分子过程，负责调节大脑在学习任务中形成和存储新记忆的方式。在年轻健康的大脑中，K63水平在学习过程中动态下降，使记忆网络稳定。
- 老化校准失败： 随着大脑自然老化，它失去了下调K63的能力。在学习过程中，K63水平没有正常调整，而是保持在异常高的基线，创建了一个分子路障，阻止新记忆的物理稳定。
- 肥胖作为动力加速器： 在分析喂食高脂饮食的年轻大鼠时，弗吉尼亚理工大学团队发现了一个惊人的分子镜像。尽管它们的实际年龄年轻，但肥胖大鼠表现出与衰老大脑中发现的相同的K63基线异常升高，在随后的记忆测试中表现不佳。
- 基于CRISPR的预防跟踪： 为确定严格的上游因果关系，研究人员正在部署靶向CRISPR基因编辑工具，在肥胖引起的损伤发展之前手动抑制K63水平。目的是确定降低这一特定蛋白质轴是否可以保护大脑免受饮食驱动的认知衰退。
- 基因编辑救援基线： 这种基因疗法方法的原理源于团队早期的基础试验。在这些实验中，通过靶向基因编辑手动降低升高的K63水平成功恢复了老年群体的长期记忆表现，恢复了年轻的网络功能。
- 终身纵向审计： 正在进行的研究将执行全面的跟踪审计，跟随从早年成年期到高级老年期喂食标准或高脂饮食的受试者，绘制导致大脑提前老化的精确蛋白质修饰。
来源： 弗吉尼亚理工大学
科学家长期以来一直知道肥胖会增加痴呆症和阿尔茨海默病的风险。但尚不清楚这种风险是如何在大脑中发展的。
弗吉尼亚理工大学神经科学家Timothy Jarome正在研究肥胖是否可能加速大脑的老化过程，导致更早的记忆衰退。
风险很大：约三分之一70岁以上的成年人经历与年龄相关的记忆丧失，这种情况目前没有治疗方法，而近40%的美国成年人肥胖。
Jarome是农业与生命科学学院动物科学学院的教授，研究痴呆症、阿尔茨海默病和创伤后应激障碍(PTSD)等记忆障碍的分子机制。他的最新研究获得了国家老龄化研究所41万美元的资助。
"我们知道肥胖会影响记忆，我们也知道老化会影响记忆，"Jarome说，"但我们不知道它们是否由大脑中的相同过程驱动。"
如果这两种情况由相同的通路驱动，可能会揭示一个新的治疗靶点，用于减缓记忆丧失和降低痴呆风险。
令人惊讶的模式
在早期研究中，Jarome团队发现，一种称为K63多聚泛素化的分子过程在记忆衰退时变得更加活跃。K63有助于调节学习过程中记忆的形成。在年轻的大脑中，K63水平在学习过程中下降以帮助记忆形成。在老年大脑中，这些水平保持过高而不能正常调整。
当研究人员使用靶向基因编辑技术降低K63水平时，他们能够改善老年大鼠的记忆。
当Jarome和他的团队观察喂食高脂饮食的年轻大鼠时，出现了类似的模式。这些大鼠显示出与年老大鼠相当的K63水平升高，并且在记忆测试中表现更差。
"让我们惊讶的是，我们在年轻肥胖大鼠中看到了与我们在年老大脑中通常看到的相同变化——只是时间尺度快得多，"Jarome说，"这表明肥胖导致的记忆丧失和与年龄相关的记忆丧失可能通过这一通路直接相关。"
潜在的治疗靶点
新研究将跟踪从年轻成年期到老年期喂食高脂或正常饮食的大鼠，跟踪记忆变化以及肥胖和老化是否影响大脑中的相同蛋白质。
研究人员还将使用靶向CRISPR工具在肥胖发展之前降低K63水平。目标是确定改善老年大鼠记忆的相同过程是否也能帮助预防与肥胖和老化相关的记忆衰退。
他们的发现可能指向新的治疗方法，旨在减缓或预防记忆衰退。
"如果我们能理解连接这两件事的机制，那么我们就可以开始思考针对它的方法，"Jarome说，"我希望这能帮助我们更好地理解是什么导致大脑本质上老化更快，并使我们更可能患上痴呆症和阿尔茨海默病。"
解答关键问题：
问：年轻成年期肥胖如何使大脑看起来和表现得像几十年前的人？
答： 因为高脂饮食触发了一个隐藏的分子故障，模拟了自然老化过程。在年轻大脑中，一种称为K63多聚泛素化的记忆调节过程在学习过程中动态降低其活性，以让新记忆锁定。弗吉尼亚理工大学的这项研究发现，肥胖完全破坏了年轻受试者的这种灵活性，迫使K63水平永久保持在通常在老年大脑中看到的危险高基线，导致快速记忆衰退。
问：什么是K63多聚泛素化，为什么当它保持过高时会像记忆形成的路障？
答： 它是一种特定的化学过程，有助于控制学习过程中脑细胞内蛋白质的行为。把它想象成一个分子看门人。要存储新记忆，大脑需要这个看门人让开，这意味着K63水平必须下降。如果K63水平锁定在高基线，看门人就会阻塞加强和重组神经连接所需的途径，使大脑无法正确存储或回忆新信息。
问：科学家计划如何使用CRISPR基因编辑来阻止肥胖损害人类认知健康寿命？
答： 通过使用CRISPR工具在损伤开始之前精确降低过度活跃的分子开关。由于研究团队已经证明通过基因编辑降低K63水平可以成功恢复老年受试者失去的记忆，他们现在正在测试在年轻肥胖受试者中使用CRISPR降低K63是否可以完全防止饮食驱动的大脑老化，为保护长期认知健康的靶向治疗铺平道路。
编辑说明：
- 本文由Neuroscience News编辑编辑。
- 审查了完整的期刊论文。
- 添加了额外的背景信息。
关于此肥胖与大脑老化研究的新闻：
作者：玛格丽特·阿什伯恩
来源：弗吉尼亚理工大学
联系：玛格丽特·阿什伯恩 – 弗吉尼亚理工大学
图片：图片由Neuroscience News提供
【全文结束】