摘要
背景。以往研究主要关注支持新型抗癌药物获得美国食品药品监督管理局（FDA）初始批准的临床证据。然而，靶向药物越来越多地被批准用于具有未知证据和获益的补充适应症。目标。研究在美国、欧盟、加拿大和澳大利亚，支持新型靶向抗癌药物初始和补充适应症批准的临床试验证据。数据和方法。确定了2009-2019年间获得FDA批准的25种癌症药物，共100个适应症。从FDA、欧洲药品管理局（EMA）、加拿大卫生部（HC）、澳大利亚治疗用品管理局（TGA）和clinicaltrials.gov提取了监管批准和临床试验数据。使用χ²检验比较区域差异。多变量逻辑回归比较了初始和补充适应症批准的特征，报告了调整后的比值比（AOR）及95%置信区间（CI）。结果。在考虑的100个癌症适应症中，FDA批准了96个，EMA批准了92个，HC批准了86个，TGA批准了83个（83%，p < 0.05）。FDA比其他机构更频繁地授予优先审评、条件批准和孤儿药资格认定。与补充适应症相比，初始批准更可能获得条件/加速批准（AOR: 2.69, 95%CI [1.07-6.77]，p < 0.05）、孤儿药资格认定（AOR: 3.32, 95%CI [1.38-8.00]，p < 0.01）、处于优先审评状态（AOR: 2.60, 95%CI [1.17-5.78]，p < 0.05），并且是单药治疗（AOR: 5.91, 95%CI [1.14-30.65]，p < 0.05）。初始适应症的关键性试验往往更短（AOR每月: 0.96, 95%CI [0.93-0.99]，p < 0.05）、试验阶段设计更低（AOR每临床阶段: 0.28, 95%CI [0.09-0.85]，p < 0.05），并且纳入更多患者（AOR每100名患者: 1.19, 95%CI [1.01-1.39]，p < 0.05）。结论。靶向抗癌药物越来越多地被批准用于具有不同临床获益的多个适应症。药物首先作为单药治疗用于具有高未满足医疗需求的罕见疾病。虽然加速监管审评激励了这种优先排序，但适应症特异性的安全性、有效性和定价政策是必要的，以反映每个适应症不同的临床和经济价值。
引言
肿瘤药物越来越多地被批准用于多种实体瘤和血液系统恶性肿瘤。特别是，免疫疗法和基因疗法针对许多恶性肿瘤共有的特定疾病通路，在多种适应症中均有效。因此，在获得美国食品药品监督管理局（FDA）初始批准后，抗癌药物通常会被批准用于各种补充适应症。这一点尤为重要，因为在2018年，补充适应症占肿瘤学批准的75%。然而，此类药物的内在临床获益可能在不同适应症和患者群体间存在差异。上市许可（MA）和卫生技术评估（HTA）机构应当考虑多适应症药物的差异药理和经济特征。监管审批必须特别解决适应症波动的安全性和有效性特征。
癌症药物的监管审批
在此背景下，监管机构可以采用加速审评途径，优先开展和批准针对高未满足临床需求小群体患者的疾病适应症。FDA目前采用多种审批途径，包括快速通道、优先审评和突破性疗法，这些途径不仅加快临床和监管时间表，还为制药公司提供程序支持。针对"治疗严重疾病，并基于替代终点填补未满足医疗需求"的适应症，可能被授予加速批准（FDA）或条件性批准（EMA）。此外，监管机构可能通过授予孤儿药资格认定，优先开发治疗罕见疾病或制药公司否则不会在财务上可行地开发的药物。"孤儿药是指用于治疗、预防或诊断罕见疾病的药物或疫苗"。虽然"罕见疾病的定义在不同司法管辖区有所不同，但它通常考虑疾病的患病率、严重性和替代治疗选择的存在"。
靶向多适应症癌症药物的经济学
监管机构在适应症层面利用这些加速审评流程，优先考虑被认为能为患者提供高临床获益的药物适应症。同样，制药公司受到激励，通过加速的临床开发和监管审批时间表，追求高未满足治疗需求疾病的研发。Michaeli等人先前证明，这一策略为生物企业家和投资者带来了高公司估值和超额财务回报。与研发激励相比，多适应症药物的统一定价可能创造更实质性的货币激励。统一定价为每种药物设定一个目录价格。因此，理论上制药公司希望按顺序批准适应症，以获取最高可能的价格和利润。因此，首先在具有强临床获益和对小患者群体高价值的适应症中推出主要药物，使公司能够建立初始高目录价格。
目标
监管机构的适应症优先排序和制药公司对适应症推出顺序的刻意安排都可能影响新批准的多适应症药物的时间表和特征。以往研究探讨了多适应症药物的经济理论，讨论了定价策略，进行了适应症特异性的卫生经济评估，并探索了特定国家单一多适应症药物的案例研究。目前缺乏在全球范围内研究多适应症药物监管审批的证据。虽然先前研究分析了初始癌症药物批准的获益，但对支持补充适应症批准的临床试验证据知之甚少。本文研究了临床和监管流程对四个司法管辖区（美国、欧洲、加拿大和澳大利亚）多适应症药物审批的影响。目标是首先比较和对比不同监管机构对靶向癌症药物的审批。然后，在多变量逻辑回归模型中比较初始和补充适应症在监管审批、临床试验证据和治疗特征方面的差异。
数据和方法
靶向多适应症癌症药物的分类
鉴于存在不同类型的多适应症药物，创建了一个方法学分类，根据适应症相似性将多适应症药物分为三组：
不同治疗领域的适应症
第一类也是最广泛的类别包括跨不同治疗领域的药物适应症。例如，抗VEGF抑制剂阿柏西普治疗结直肠癌（肿瘤学）和黄斑变性（眼科）。
不同疾病领域的适应症
第二组仅考虑同一治疗领域但不同疾病领域的药物。例如，卡博替尼用于治疗肝细胞癌、甲状腺癌和晚期肾癌。
不同治疗线的适应症
第三类也是最窄的类别仅包括同一治疗和疾病领域但不同治疗线的药物。阿法替尼最初被批准用于二线晚期或转移性非小细胞肺癌，随后扩展用于同一疾病的首线治疗。
数据
样本选择
筛选了2009年1月1日至2019年1月1日期间的356项FDA药物批准，确定了92种具有多个适应症的药物（图1）。从这些多适应症药物中，选择了25种进行进一步分析。选择基于四个优先标准：首先，包括所有三类药物（在靶向多适应症癌症药物分类中定义）；其次，关注第一批准适应症中的肿瘤学药物，以确保临床试验数据的可比性；第三，优先考虑至少有两种单药治疗的适应症，以排除联合治疗的混杂效应；最后，集中于靶向治疗药物。
数据来源
从四个监管机构收集了选定的25种靶向多适应症癌症药物的数据：美国食品药品监督管理局（FDA）、欧洲药品管理局（EMA）、加拿大卫生部（HC）和治疗用品管理局（TGA）。公共可用性监管文件（上市许可报告）和语言（英语、法语）是国家选择的主要标准。对于所有25种药物，从相应机构网站收集了上市许可数据。监管批准报告与在clinicaltrials.gov上找到的关键性试验数据相匹配。
收集变量
从上市许可报告中收集的几个变量被认为与根据其价值、疾病患病率和临床证据评估适应症的推出顺序相关。证据可能在质量（如临床试验设计、终点、结果）和数量（如额外支持性试验）上有所不同。监管机构可能根据加速途径批准适应症，提供特殊审评协助，并授予延长的独占期。
从上市许可报告中提取了以下变量：
- 分子名称，2) 品牌名称，3) 治疗适应症，4) 上市许可日期，5) 上市许可类型（标准批准、条件批准、优先审评），6) 孤儿药资格认定，7) 额外支持性临床试验。"常规批准"（EMA、FDA、TGA）和"符合通知"（HC）被归类为标准批准。条件批准被识别为"条件性上市许可或特殊情况下的上市许可"（EMA）、"加速批准"（FDA）、"有条件符合通知"（HC）和"临时批准"（TGA）。"优先审评"（FDA、HC、TGA）和"加速批准"（EMA）被归类为优先审评。
在上市许可报告中找到的关键性试验数据与在clinicaltrials.gov上找到的临床试验特征相匹配。收集了1) 试验设计，2) 入组患者数量，3) 主要终点类型，4) 主要终点结果，5) 试验开始日期，6) 主要完成日期的变量。
统计分析
在Microsoft EXCEL中进行数据提取和存储后，使用STATA SE版本15.1进行分析。首先，检查了多适应症癌症药物批准的基本特征。然后，使用χ²检验比较区域间的批准情况。构建了最大似然逻辑回归模型，评估收集变量与适应症批准顺序的关联。因变量(Y₁/₀)根据FDA批准日期编码为初始适应症"1"和补充适应症"0"。
独立变量(xᵢ)包括孤儿状态、治疗类型、上市许可类型、治疗线、支持性临床试验、关键性试验设计、长度、终点和结果。临床试验表现被转换为欧洲医学肿瘤学会修改的临床获益量级评分（MCBS）。模型考虑了国家特征、观察聚类和异方差标准误差。首先，在单变量回归模型中探索了变量与适应症批准顺序的关联。
随后，构建了一个包含所有先前识别变量的多变量逻辑回归模型。
呈现了系数(βₖ)的比值比（OR）、调整后的比值比（AOR）和95%置信区间（CI）以及p值。
结果
分析了25种靶向癌症药物的100个适应症（表1和补充表e2）。因此，根据FDA批准日期，100个筛选适应症中的25个被归类为"初始适应症"，75个被归类为"补充适应症"。大多数适应症是单药治疗（82.0%）和二线、三线或四线（62.0%）治疗。收集了跨治疗领域（20.0%）、跨疾病领域（57.0%）和跨不同治疗线（23.0%）的适应症数据。不同监管机构的适应症批准数量各不相同：FDA（96.0%）、EMA（92.0%）、HC（86.0%）和TGA（83.0%）（χ²(3, N=400) = 10.71, p < 0.05）。因此，总样本量由357项监管批准组成。
在美国，初始批准时所有药物仅考虑一个适应症。相比之下，公司在其他司法管辖区更频繁地在初始批准时直接申请多个适应症。例如，EMA、HC和TGA对tisagenlecleucel的初始药物批准包括两个适应症。atezolizumab和imbruvica由EMA和TGA同时批准用于两个适应症。
比较各机构的监管批准
所考虑的适应症更可能从FDA（29.2%）和HC（26.7%）获得条件批准，而EMA（13.1%）和TGA（3.6%）则较低（χ²(6, N=357) = 47.90, p <0.001）。优先审评状态也观察到类似发现（FDA：16.6%，HC：25.6%，EMA：6.5%，TGA：9.6%）。批准的适应症也更可能从FDA（49.0%）获得孤儿药资格认定，而其他机构（EMA：23.9%，TGA：9.6%）则较低（χ²(3, N=357) = 35.62, p <0.001）。在关键性试验旁边提交的支持性临床试验方面也观察到差异（χ²(9, N=357) = 34.35, p <0.001）。FDA、HC和TGA发布的报告中超过一半没有额外证据。然而，72.8%的EMA报告包含额外的临床试验证据。在不同设置中，批准适应症的关键性试验和治疗特征未观察到差异（补充表e3）。
比较初始和补充适应症特征
根据其监管（MA类型、孤儿药资格认定、支持性试验）、关键性试验（试验设计、主要终点类型、MCBS、入组患者、试验长度）和治疗特征（治疗线、治疗类型、适应症组），比较了初始和补充适应症批准。单变量分析的结果显示在表3中。
所有监管审批特征在适应症审批顺序上均显示显著差异。然而，临床试验特征未显示显著差异。描述治疗特征的变量提供了混合见解。
多变量回归比较初始和补充适应症批准
单变量和相关性分析的结果为构建多变量回归模型提供了依据。多变量回归以逐步方式进行，以识别变量类别对适应症批准顺序的影响。因此，依次添加了监管（模型1）、关键性试验（模型2）和治疗（模型3）特征。最终模型4通过排除多重共线性变量来优化回归。多变量回归的结果显示在表4中。
监管审批特征
与补充适应症相比，初始适应症更可能获得条件批准、孤儿药资格认定并处于优先审评状态。30.2%的初始适应症和14.2%的补充适应症获得了条件批准（AOR：2.69, 95%CI [1.07-6.77]，p <0.05）。19.8%的初始适应症和12.6%的补充适应症获得了优先审评（AOR：2.60, 95%CI [1.17-5.78]，p <0.05）。43.8%的初始适应症获得了孤儿药资格认定，而补充适应症为22.2%（AOR：3.32, 95%CI [1.38-8.00]，p <0.01）。
与扩展相比，初始监管批准中披露的后期支持性临床试验显著更多。与无支持性临床试验相比，II期和III期支持性试验在初始监管批准中显著更频繁（AOR：1.65, 95%CI [1.19-2.29]，p <0.01）。
临床试验证据和获益
初始批准的关键性试验往往更短、试验设计阶段更低，且入组更多患者。与补充适应症相比，初始适应症的关键性试验试验设计阶段更低（AOR每临床开发阶段：0.28, 95%CI [0.09-0.85]，p < 0.05）。监管机构更多地基于I期或II期试验的临床证据批准初始适应症（40.6%），而补充适应症主要在III期试验后获得批准（76.6%）。因此，初始适应症的平均关键性试验长度为29个月（95%CI [26-32]），补充适应症为34个月（95%CI [31-36]）（AOR每月：0.96, 95%CI [0.93-0.99]，p <0.05）。
对入组患者数量的分析更为复杂。简单比较患者平均数量可能意味着初始批准的关键性试验规模较小——初始适应症：547（95%CI [465-629]），补充适应症：584（95%CI [533-627]）。然而，在调整孤儿药资格认定和关键性试验阶段后，可以得出相反的结论：初始批准入组更多患者（AOR每100名患者：1.19, 95%CI [1.01-1.39]，p <0.05）。调整孤儿药资格认定基本上捕捉了疾病患病率的差异，这对于临床试验设计至关重要，因为罕见病治疗通常在较小的患者样本上进行测试。因此，更多用于初始适应症的II期试验比作为补充适应症更频繁试验设计的III期试验注册的患者更少。总之，即使基于较短的I/II期设计，初始适应症关键性试验平均入组更多患者。考虑到初始适应症更常被批准用于孤儿病，这种观察结果只有在调整疾病患病率（通过孤儿药资格认定变量测量）后才变得明显。
通过MCBS评分为4或5的高临床获益在初始（58.3%）比补充（39.1%）适应症中更频繁观察到（OR：2.20, 95%CI [0.94-5.16] p = 0.070）。然而，由于MCBS评分与关键性试验阶段和终点以及条件性、优先性和孤儿药资格认定状态高度相关，这一观察在多变量模型中不显著（补充表e4）。
治疗特征
治疗特征在治疗类型上显示显著差异，但在治疗线上则没有。单药治疗在初始（95.8%）比补充（78.9%）批准中更为普遍（AOR：5.91, 95%CI [1.14-30.65]，p <0.05）。一线治疗适应症在初始（29.2%）比补充（41.4%）批准中较少见（OR：0.58, 95%CI [0.22-1.55]，p = 0.279）。
进一步考虑
总体而言，伪R²值表明监管特征解释了适应症批准顺序变化的13.9%。关键性试验特征将伪R²额外增加了5.8%，而治疗类型将伪R²略微增加了3.1%。然而，如AIC分数下降所示，所有包含的变量都为整体模型拟合提供了额外的统计学显著益处。此外，通过执行Pregibon提出的链接测试确保了模型规格。
讨论
随着靶向、基因、激素和免疫肿瘤疗法的兴起，肿瘤药物越来越多地开发用于特定患者群体的多种癌症类型。因此，监管机构必须调整其审评途径，确保安全性和有效性要求在所有适应症批准中得到满足。因此，本文首先比较和对比了美国（FDA）、欧盟（EMA）、加拿大（HC）和澳大利亚（TGA）监管机构对25种药物100个适应症的监管审批。随后，在一系列多变量逻辑回归中比较了初始和补充适应症批准在临床试验证据和治疗特征方面的差异。
各机构的审批途径
条件批准和优先审评
虽然所有研究的机构都采用特殊审批途径来加速临床开发和上市许可，但这些途径的条件和使用存在显著差异。FDA（16.6%）、EMA（6.5%）、HC（25.6%）和TGA（9.6%）批准的适应症获得了优先审评状态。监管审评过程因此可以加速长达四个月——FDA/HC：120天，TGA：90天，EMA：60天。所有机构通常同意，优先审评授予显著改善"严重状况治疗、诊断或预防的安全性或有效性"的药物，相对于标准护理。然而，没有普遍严格的规则规定此状态的具体要求。因此，安全性和有效性改进必须在本地层面判断，最终导致优先审评指定的区域差异。条件批准在各司法管辖区也观察到类似现象。条件批准允许"基于替代终点，更早批准治疗严重状况并填补未满足医疗需求的药物"。因此，条件批准通常允许仅基于I期或II期试验的临床证据早期授权适应症。
孤儿药资格认定
对比的机构对孤儿药资格认定状态的使用不同。FDA（49.0%）、EMA（23.9%）和TGA（9.6%）更频繁地授予此状态，而HC则不存在此类认定。这些差异与先前文献一致。FDA、EMA和TGA目前的患病率要求是一致的。1983年美国孤儿药法案（ODA）规定，受孤儿病影响的患者不得超过200,000人，这大约相当于欧洲（孤儿药法规141/2000）和澳大利亚（治疗用品法规16 J/1997）定义的每10,000名公民5人的患病率阈值。然而，澳大利亚孤儿认定率低可能归因于先前的主要标准，该标准将状态限制在最多2,000名患病患者（约每10,000名公民1人）。因此，TGA在2018年修订了其孤儿药认定资格标准。此外，TGA仅授予每种药物一个适应症的孤儿状态。此外，罕见病，尤其是遗传性疾病，在各区域的发生率各不相同。
FDA和EMA通常向为孤儿病开发药物的公司提供多种好处。优势包括研究资助、费用减免、加速审评、行政协助，最重要的是市场独占期。市场独占期限制了七年（FDA）或十年（EMA）的竞争。相比之下，TGA的孤儿药认定仅授予费用减免和隐含的五年市场独占期。这些薄弱的财务激励与相对较小的2500万人口相结合，可能导致制药公司对在澳大利亚申请监管批准在财务上犹豫不决。
额外临床证据
机构在其批准报告中披露的额外证据量各不相同。可以说，这一观察可能是由于两种解释。制药公司向机构提交了不同数量的额外证据，或者机构认为相同额外证据中较少部分适用于所检查的适应症。
比较初始和补充适应症批准
理论上，单一价格政策激励制药公司刻意按临床获益和疾病患病率对适应症开发进行排序，以最大化药物价格。同样，条件性上市许可、加速监管审批和孤儿药资格认定理论上优先考虑针对具有高未满足临床需求的严重疾病的适应症。虽然我们的结果为这两个假设提供了证据，但哪个是驱动因素仍有疑问。计量经济模型发现，药物首先作为单药治疗在疾病患病率低（通过孤儿药资格认定证明）且潜在临床获益高的适应症中获得批准，这体现在优先审评状态上。最终，初始适应症的证据足够有说服力，可以更频繁地基于设计良好的大型II期试验批准。
初始适应症更频繁地获得孤儿药资格认定状态，从而获得孤儿药的所有优势。市场独占期和在具有大未满足需求的罕见病领域中支付者和患者的有限谈判能力，使制药公司能够最大化孤儿药价格。虽然制药公司为这些第一适应症的大量研发成本辩护，但后续对高患病率疾病的推出可能动态抵消初始研发费用。孤儿药不仅基于常规成本效益方法进行评估，还可能应用其他获益维度，称为社会价值判断。因此，考虑额外价值维度可能导致报销成本效益低、价格高且疗效有限的药物。
初始适应症更可能获得条件批准并被授予加速监管审评。这两种认定仅授予在高未满足临床需求领域提供相对于标准护理显著疗效或安全性改进的药物。因此，结果暗示初始批准可能比补充适应症为患者提供更高的临床获益。同样，观察到初始适应症比补充适应症更频繁地具有高临床获益，通过MCBS评分为4或5衡量。然而，由于与其他与药物临床获益相关的变量存在共线性，这一观察在多变量回归中不显著。尽管MCBS是广泛使用和验证的工具，用于对临床终点表现进行排名和比较，但它不反映生活质量考虑。需要更维度的测量，如获得的质量调整生命年，来量化和比较跨治疗领域的适应症临床获益。
关键性试验设计和终点在新适应症的批准中显著不同。首次批准的适应症更可能具有较低的试验阶段设计，例如I/II期而非III期。虽然这可能意味着批准基于不足的临床数据，但其他变量表明并非如此。在多变量模型中，初始批准也更可能持续时间更短并在试验中入组更多患者。因此，初始药物批准的试验依赖于更大的患者群体，但加速审批途径允许基于I期或II期试验的（条件性）上市许可。因此，监管机构和制药公司优先考虑为患有严重疾病的患者提供强临床获益的适应症。初始和补充批准之间的临床终点类型没有显著变化，进一步表明首次适应症批准并非基于较弱的临床证据。
顺序进行的多变量回归分析提供了关于变量类别解释力的见解。监管特征（模型1）是突出初始和补充适应症批准差异的主要因素，如13.9%的伪R²所示。关键性试验证据（模型2）进一步解释了5.8%，治疗特征（模型3）解释了3.1%的初始和补充适应症批准之间的变化。然而，优化的模型4表明，初始和补充适应症特征之间77.6%的变化仍未得到解释。虽然这一观察可能表明适应症开发的很大一部分是随机的，但可能需要额外的变量来完全解释制药公司在药物开发过程中的决策。例如，表征适应症峰值销售额和竞争环境、制药公司投资组合规模、特定适应症的研发合作伙伴关系、许可协议、并购和基础市场条件的变量可能影响制药公司在药物开发过程中的经济决策。
多适应症癌症药物可根据适应症相似性分为三类（在第2.1节中介绍）。结果显示，初始和补充适应症批准在此分类中没有变化。理论上，预计跨治疗领域使用的药物的补充适应症批准需要额外的临床前、I、II和III期试验证据。相比之下，单一III期试验可能足以扩展同一疾病内不同治疗线的药物适应症。未来研究应使用更大的样本量调查临床证据、药物开发时间表和研发成本是否因这些不同的多适应症癌症药物而异。
优势和局限性
本研究依赖于一个独特的大适应症样本量，涵盖所有主要监管机构，同时分析几个行政和临床变量。25种靶向多适应症药物跨越100个适应症巩固了本研究的结果。基于从多个数据源收集的这一纵向数据集，详细分析了临床和监管流程。收集变量的范围允许进行复杂的多变量回归分析，通过调整多个变量进一步验证结果。据我们所知，这是第一项探索四个司法管辖区初始和补充适应症批准的临床证据和监管审批的研究。结果为政府机构、政策制定者和制药公司提供了重要见解。
然而，存在一些局限性。首先，本研究得出的结论仅限于肿瘤药物。其次，加拿大孤儿状态的插补可能对估计的比值比产生积极影响。第三，18%的适应症是联合治疗，最终可能使结果产生偏差。与单药治疗相比，联合治疗可能提供更高的临床获益，需要更高阶段的临床试验，并且更少处于优先审评状态。最后，调查期间监管审批流程的重组和现代化限制了结论。例如，TGA在2018年修订了其孤儿药认定资格标准。
需要进一步研究来调查当前定价机制对多适应症药物的影响。需要对非肿瘤多适应症药物进行类似分析，以验证其他治疗领域中的结果。定价政策对需求方（如使用和处方）的影响对配药者、处方者和患者特别感兴趣。
结论
靶向抗癌药物越来越多地在多个适应症上获得批准。监管机构必须在适应症特定层面上评估这些药物的安全性和有效性。我们发现，多适应症药物的适应症特征在不同监管机构之间显著不同。机构对类似适应症采用加速审批流程的程度不同——监管机构之间更多的合作和透明度可以为患者、监管机构和制药公司创造协同效应。结果进一步表明，监管机构和制药公司都优先考虑并首先批准针对具有高未满足临床需求的严重疾病的孤儿适应症。
附加信息
关键要点
• 美国、欧盟、加拿大和澳大利亚的监管机构对类似适应症采用加速审批流程的程度不同；更多的合作和透明度可以为患者、卫生技术评估机构、监管机构和制药公司释放协同效应。
• 制药制造商似乎优先考虑并首先推出针对具有高未满足临床需求的严重疾病的孤儿适应症，而监管机构使用特殊审评途径将资源优先用于他们认为为患者提供显著价值的适应症。
• 政策制定者、卫生技术评估机构和监管机构必须通过适应症特定的评估和定价政策，考虑靶向多适应症药物批准的临床获益和临床证据质量的差异。
关键词
• 癌症药物
• 靶向治疗
• 孤儿药
• 加速批准
• 药物开发
• 临床试验
• 药物定价
• 制药政策
• 适应症特异性定价
【全文结束】
