FDA咨询委员会成员对一种乳腺癌治疗切换的新策略产生了兴趣，但该策略未能说服专家组推荐批准。
肿瘤药物咨询委员会（ODAC）以6比3的投票结果，同意了FDA工作人员对一项随机试验的评估。该试验评估了口服选择性雌激素受体降解剂卡美斯特兰联合CDK4/6抑制剂，用于基于分子标志物（ESR1突变）切换治疗的患者，但未能明确证明具有临床意义的获益。在为ODAC准备的简报文件中，FDA工作人员认为，接受该策略将意味着从依赖临床/影像学证据定义疾病进展，转向使用生物标志物的范式转变。
“我认为这对许多没有机会从中获益的女性来说，是临床实践的巨大改变，因为需要检测（ESR1突变）的女性数量庞大，”盐湖城犹他大学亨茨曼癌症研究所的ODAC小组成员Sarah Colonna医学博士表示。“我认为目前我们还不清楚检测突变应作为进展的金标准标志物。我希望这是未来，但仅仅是希望不足以让我投票支持。”
杜克大学医学中心的Michael Kelley医学博士表示，使用分子检测来指导治疗决策的概念“令人着迷”，但像Colonna一样，他仍然不相信“在这种特定情况下使用这种特定药物能够改善患者的临床结局”。“我担心这项研究的设计，”Kelley说。“我认为我们不需要完美设计的研究，但确实需要能回答问题的研究。其中一部分可能是将实验药物作为未来可用的选项。”
矛盾情绪
甚至投票推荐批准该组合的专家也承认内心矛盾。
“我投了赞成票，但坦白说，我几乎完全处于摇摆状态，”芝加哥西北大学的William Gradishar医学博士说。“我不认为这是一项完美的研究。也不会有完美的研究。如果今天有一位患者问我，关于二线治疗我会怎么做，我毫无头绪。这不仅仅是6个月、12个月或两年后的患者情况。领域变化太快，脚下的土地在流动。”他补充道：“让转移性疾病患者长期维持特定治疗，是我们对所有转移性乳腺癌患者——尤其是ER（雌激素受体）阳性患者——在转向毒性更强的治疗前的最终目标。我认为这是一次值得尝试的改进结局的努力。”
该新药申请的主要支持来自SERENA-6试验，该试验纳入新诊断的晚期激素受体阳性/HER2阴性乳腺癌患者。所有患者均开始接受芳香化酶抑制剂联合CDK4/6抑制剂治疗。对治疗有反应的患者进行随访，包括检测循环肿瘤DNA以发现ESR1突变。此时，患者被随机分配切换至卡美斯特兰联合治疗，或继续使用芳香化酶抑制剂和CDK4/6抑制剂直至影像学进展。
主要分析显示，切换至卡美斯特兰联合治疗的患者无进展生存期（PFS）改善了7个月，风险比降低56%。总生存期（OS）数据尚不成熟，但提示切换没有不良影响（HR 0.91，95% CI 0.48-1.73）。此外，切换与生活质量恶化时间延长四倍相关。
尽管如此，FDA工作人员认为该研究未能证明在ESR1突变首次出现时切换优于等待影像学进展。
“据我们所知，之前没有试验或其他证据表明SERENA-6方法比标准方法能改善长期结局，”FDA药物评估与研究中心Mirat Shah医学博士在ODAC会议上表示。“SERENA-6试验也没有回答这个问题，因为试验设计中未包含在更早时间点改变治疗与在标准时间点改变治疗的比较评估。”
展望未来
代理ODAC主席、纽约大学朗格尼健康中心的Neil Vasan医学博士、哲学博士投票推荐批准，但同意FDA工作人员的观点，即SERENA-6方法代表了一种范式转变，“可能需要更高的证据标准”。
“问题在于这个标准应该是什么，”Vasan说。“我认为PFS和PFS2（第二次进展或死亡时间）的巨大获益，以及方向有利的OS，具有临床意义。FDA是正确的，该试验没有定义最佳序贯治疗，但领域本身在ER阳性转移性乳腺癌中也没有定义。二线治疗并非单一标准，而是由生物标志物、毒性、可及性、时机决定的多种选择。”他继续说道：“事后看来，完美的试验可能要求强制使用当时不可用或现已过时的疗法。最大化可解释性的设计可能会牺牲相关性。任何试图事先完全指定治疗的尝试都会创建一个内部一致但外部受限的试验，将患者锁定在预定路径中，并在结果读出前就面临过时的风险。”
在与新诊断的转移性ER阳性乳腺癌患者讨论治疗时，二线治疗“并非预先确定”，Vasan说。“作为领域，我们必须考虑那些可能将患者锁定在昨日治疗中的试验设计。”
Vasan承认循环肿瘤DNA评估在临床试验设计中的影响日益增长，他表示临床医生“需要更明确的指导，如何应对转移性癌症中的分子进展，因为领域已经开始行动。”
【全文结束】