研究背景
IV型胶原蛋白主要由COL4A1和COL4A2基因编码，是基底膜的重要组成成分，对维持血管完整性具有关键作用[1]。这些基因的致病性变异会导致多系统受累的广泛表型谱，临床表现可从产前到成年期显现[2,3,4]。本研究旨在通过法国大样本队列全面分析COL4A1/COL4A2致病性变异特征，深化对变异频率、分子特性和临床影响的认识。
研究方法
在8年（2016-2023）期间纳入144例携带COL4A1/COL4A2致病变异的非相关个体。所有病例均通过法国罕见脑血管病参考实验室的家族性脑小血管病基因检测面板确诊。送检指征包括胎儿或新生儿脑出血、COL4A1/2相关胶原病特征以及疑似单基因小血管病成人患者。通过法国各地送诊医生提供的临床记录进行回顾性表型数据收集和分析。
研究结果
144例先证者中66%在成年期确诊，22%在儿童期确诊，12%因死胎期脑出血产前确诊。其中105例携带COL4A1致病变异，39例携带COL4A2致病变异。
甘氨酸替代变异占所有变异的59%。与对照组（gnomAD v3.1.2）相比，对照组变异多聚集在三股螺旋结构域的N端区域，而本研究病例中胎儿变异主要位于C端区域，成人变异则分布整个结构域。无义变异占20%，其次为缺失/重复事件和3'非翻译区致病变异。
在59例携带COL4A1甘氨酸变异的成人发病先证者中（平均确诊年龄57岁，范围22-74岁），除2例外均显示脑小血管病影像标志，包括白质高信号（88%）、腔隙灶（58%）和微出血（50%）。45%曾发生卒中（各半为脑出血和腔隙性卒中，其中1/3发生于30岁前）。50%出现认知和/或精神症状。C端区域变异者中颅内动脉瘤（15%）、囊性脑软化灶（10%）以及眼肾系统受累（50%）更为常见。
8例携带COL4A1无义变异的成人发病先证者平均确诊年龄48岁。尽管数量有限，其严重性与甘氨酸变异相当，表现为37%脑出血、50%颅内动脉瘤和50%眼科/肾脏表现。
与COL4A1相比，COL4A2变异者（18甘氨酸，8无义）的神经系统和系统表现发生率较低，但腔隙性卒中（38%）和肾功能异常（23%）仍较显著。
研究结论
本研究揭示了COL4A1/A2致病性变异广泛的分子和临床异质性，及其表型表达的不完全外显率特征。该研究为建立法国标准化国家数据库奠定了基础，这对深化COL4A1/A2变异相关临床风险认知，优化患者管理和遗传咨询具有重要意义。
参考文献
- Jeanne, M.; Gould, D.B. 基质生物学 2017, 57-58, 29-44.
- Meuwissen, M.E.C. 等. 遗传医学 2015, 17, 843-853.
- Guey, S.; Hervé, D. 脑循环-认知行为 2022, 3, 100140.
- Coste, T. 等. 产前诊断 2022, 42, 601-610.
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