理解阿尔茨海默病（AD）之前最早期的分子变化，仍是该领域最紧迫的挑战之一。
随着研究不再局限于淀粉样蛋白和tau蛋白本身，多组学方法正成为揭示大脑中多种生物过程如何相互交织的强大工具。脑脊液（CSF）为在活体个体中观察这些动态变化提供了难得的窗口。
阿姆斯特丹大学医学中心（UMC）的首席研究员兼副教授贝蒂·M·泰姆斯博士，以及该中心的博士生乔治娅·马利乌，正在探索整合蛋白质组学-脂质组学如何揭示AD各阶段中被破坏的分子网络。他们最近的工作识别出与淀粉样蛋白、tau蛋白、APOE4基因型和临床阶段相关的混合型蛋白质-脂质模块，从而提供了更深入的系统级AD生物学视角。
在本次采访中，他们讨论了多组学方法相较于单一模态研究的优势、早期阶段生物标志物的复杂性，以及脂质组学中技术限制为何仍是挑战。
多组学增强对阿尔茨海默病生物学的理解
整合性CSF蛋白质组学-脂质组学方法相较于单独研究蛋白质或脂质，在探究AD机制时有哪些优势？
整合蛋白质组学和脂质组学可以捕捉到更丰富、更相互关联的AD分子图景。在CSF中，蛋白质和脂质都反映了正在进行的脑部病理变化，但单独研究时，各自只能揭示故事的一部分。
泰姆斯表示：“载脂蛋白E4（ApoE4）是AD最强的风险因子，这是一种脂质结合转运蛋白。因此，尝试将两种模态结合起来在逻辑上是合理的，因为我们也知道，AD患者CSF中的许多蛋白质发生了紊乱，其中一些变化也指向了脂质相关机制或通路。”
马利乌指出，尽管他们研究中的许多模块以蛋白质或脂质为主，但五个混合型模块尤为突出。这些组合网络与AD生物标志物（包括淀粉样蛋白和tau蛋白状态）显示出明确的关联。
模块：在多组学分析中，模块是指一组蛋白质、脂质或其他分子，它们表现出相似的变化模式，因此聚类在一起。这些共调控的组群可以揭示疾病中被破坏的潜在生物学通路或过程。
混合型模块指向了共同的生物学通路，特别是“脂质代谢和膜失调”，马利乌解释道。
多组学揭示脂质-蛋白质紊乱模式：
- 整合分析发现了与淀粉样蛋白、tau蛋白和ApoE4相关的混合型蛋白质-脂质模块。
- 许多发生改变的CSF蛋白质映射到脂质相关通路，凸显了相互连接的机制。
- 脂质代谢和膜失调成为跨越疾病阶段的共同特征。
阿尔茨海默病不同阶段和亚型的脂质-蛋白质特征存在差异
是否有特定的蛋白质-脂质相互作用在区分疾病阶段方面特别有用？
AD研究中更复杂的方面之一在于定义和解释疾病阶段。临床症状并不总是与潜在病理学完全吻合。
泰姆斯说：“你可以在没有痴呆症的情况下，大脑中已经发生AD过程。”她强调，分子变化可能在认知症状出现之前很久就已发生：“我们在CSF中观察到非常强的脂质和蛋白质变化，这些变化在临床前阶段就已经可以检测到。”
该研究探索了不同淀粉样蛋白和tau蛋白状态下的变异，发现分子特征因这些生物标志物的不同而有所差异。CSF中的tau蛋白水平可能反映了超出tau蛋白缠结本身的更广泛病理过程，这使得解释变得复杂。
泰姆斯说：“很多人认为，异常淀粉样蛋白和正常tau蛋白发生在异常淀粉样蛋白和异常tau蛋白的早期阶段。如果你使用直接结合tau蛋白缠结的正电子发射断层扫描成像，可能确实如此，但如果你基于CSF来确定这种状态，那么它实际上可能是一种生物学亚型。”
通常被认为是线性病程的进展，可能实际上反映了不同的生物学群体。
泰姆斯补充道：“根据你的tau蛋白状态，除了异常淀粉样蛋白之外，你会看到蛋白质组和特定脂质以非常不同的方式发生失调。”
tau蛋白依赖的分子模式细化疾病亚型：
- 甚至在临床前期、认知正常的淀粉样蛋白阳性个体中，CSF脂质-蛋白质改变就已出现。
- tau蛋白状态塑造了不同的分子特征，提示存在生物学上有意义的亚型。
- 混合型模块突出了各组之间不同的失调模式。
使用CSF多组学特征作为临床生物标志物
整合性CSF多组学特征距离用于阿尔茨海默病的早期检测或患者分层还有多远？
尽管整合性多组学前景广阔，但临床实施仍是一个遥远的目标。
泰姆斯说：“我们现在真的只是触及了表面。”目前的研究依赖于基于质谱（MS）的发现技术，这些技术耗时且尚不适合常规临床工作流程。
现有的诊断工具，如免疫分析，目前正在临床环境和试验中使用。然而，这些分析仅捕获了疾病分子复杂性的一小部分。
泰姆斯认为，多组学的价值在于它能够提供活体患者大脑的详细分子快照——这是通过组织活检无法实现的。
“AD，很可能还有许多其他神经退行性疾病，会破坏超出淀粉样蛋白和tau蛋白之外的许多其他生物过程，研究这些分子过程对于更好地理解这些机制至关重要，这些机制可能解释为什么淀粉样蛋白和tau蛋白在大脑中聚集，以及大脑如何对此做出反应。”
这些知识最终可能指导更精准的患者分层和个性化治疗。
发现层面的见解而非诊断工具：
- 基于MS的特征目前对于临床工作流程来说太慢、太复杂。
- 现有的免疫分析提供了靶向生物标志物，但错过了更广泛的分子机制。
- 今天，多组学最有价值的用途是识别可能为个性化治疗提供信息的通路。
在阿尔茨海默病中结合蛋白质组学和脂质组学的技术障碍
整合脂质组学和蛋白质组学数据集的主要技术和分析挑战是什么？克服这些挑战将如何改善我们绘制AD疾病相关分子网络的能力？
尽管整合方法非常强大，但它们也带来了显著的技术和分析障碍。
马利乌说：“脂质组学领域最大的挑战之一是我们没有完整的脂质组表征，因此，通过非靶向方法检测到的脂质中，只有一小部分可以被分类到已知的脂质类别——这限制了我们的生物学解释。”
数据整合中也出现了方法学挑战。马利乌解释说，仅包含蛋白质或仅包含脂质的模块可能反映了当前分析框架的局限性，而不是真正的生物学分离。
推动该领域发展将需要改进脂质数据库、更好的分类工具，以及更完善的整合方法，以全面绘制分子网络。
不完整的脂质数据库限制了生物学洞察：
- 大部分检测到的脂质无法映射到已知类别。
- 方法学局限性可能导致模态特异性模块。
- 扩展脂质注释工具和工作流程对于整合分析至关重要。
整合CSF蛋白质组学和脂质组学揭示了AD中早期的蛋白质-脂质网络紊乱。与淀粉样蛋白、tau蛋白和ApoE4相关的混合型模块提示了超越临床分期的生物学亚型。虽然当前的MS工作流程处于发现阶段，但这些见解可以为患者分层和未来的靶向分析提供信息。进展取决于改进的脂质注释、标准化流程和多模态整合。
关键要点
- 早期信号：在出现症状之前，包括在淀粉样蛋白阳性、认知正常的个体中，即可检测到蛋白质-脂质变化。
- 亚型 vs 阶段：CSF tau蛋白状态塑造了不同的分子特征，表明存在生物学亚型，而非单一线性进展。
- 现为发现，后为临床：基于MS的特征尚未准备好投入临床；免疫分析仅覆盖了部分机制。
- 下一步：更好的脂质数据库、注释工具和整合方法对于绘制疾病相关网络和构建可转化的生物标志物组合至关重要。
【全文结束】