多囊肾病结局联盟（PKDOC）成立于2010年，是一个由关键路径研究所（C-Path）和PKD基金会、领先的学术医疗中心、制药公司、患者组织以及包括美国食品药品监督管理局（FDA）、欧洲药品管理局（EMA）和加拿大卫生部在内的国际监管机构组成的合作联盟。
概述
问题
常染色体显性多囊肾病（ADPKD）是一种令人衰弱的遗传性疾病，影响超过60万美国人和全球1200万人。目前，仅有一种FDA批准的药物（托伐普坦）可用于ADPKD，但考虑到其作用机制和副作用（肝毒性、多尿症），改善疗法的需求仍然是优先事项。ADPKD肾病的临床病程通常以肾小球滤过率（GFR）长期稳定为特征，这是由于高滤过作用，尽管由于囊肿的生长，身高调整后的总肾体积（htTKV）持续扩张。由于许多患者即使肾体积变化约5倍，GFR也表现稳定或缓慢下降，因此ADPKD的临床试验设计充满挑战，尤其是在疾病早期阶段。
解决方案
迫切需要一种生物标志物，用于在更早阶段评估疾病进展，此时患者可能更有可能对新疗法产生反应，并且尚未发生严重的、不可逆的损伤。C-Path的PKD联盟最初的目标是开发PKD的CDISC数据标准，并收集多年来在患者登记中积累的ADPKD患者临床数据。利用收集到的数据，开发了一个评估基线总肾体积（TKV）与ADPKD进展之间关系的疾病模型。
影响
与PKD基金会、学术界、产业界和监管机构合作开发的模型，用于支持基线TKV（含或不含年龄因素）作为ADPKD的富集预后生物标志物的监管资格认定，以预测eGFR下降30%。PKDOC已成功使总肾体积作为预后富集生物标志物获得FDA和EMA的资格认定。此外，FDA将TKV指定为ADPKD疾病进展的合理可能替代标志物。该标志物可作为加速审批途径下的终点，随后进行上市后确证性试验，以显示对肾功能丧失的影响。PKDOC当前的项目集中于开发ADPKD的临床试验模拟器工具、识别和确认新型预后和药物反应生物标志物，以及开发临床结局评估/患者报告结局工具。参与者包括来自世界各地的生物制药公司、学术组织、基金会、患者倡导团体和监管机构。任何有兴趣的人都可以参与。
多囊肾病结局联盟数据库
多囊肾病结局联盟（PKDOC）数据库对非联盟成员开放，但须经数据使用委员会（由联盟中立成员组成）批准。通过共享此资源，PKDOC旨在扩展和放大数据的可用性，以加速肾脏疾病的药物开发。该数据库包含来自PKD临床试验、自然史研究和患者登记的数据。
PKDOC数据库背景信息
PKDOC数据库包含来自三个纵向观察性患者登记和两个临床试验的去识别化数据。这些数据已使用CDISC标准数据列表模型结构进行标准化和汇总，形成通用格式。这使得可以在更大的扩展数据集上进行分析。登记数据涵盖了大约七十年间的患者就诊记录。数据来源包括：科罗拉多大学丹佛分校、梅奥诊所、埃默里大学、TAME研究、ALADIN1研究。该通用数据库包含来自总共2674名受试者的数据，年龄从0岁到84岁不等（平均年龄36岁，中位年龄38岁）。大多数受试者（79%）为白种人，60%为女性。记录了268例死亡和667例终末期肾病事件，并附有不同精确度的时序信息。由于数据来自患者登记而非临床试验，因此就诊时间不规律，且并非所有检测或测量都按一致的时间表进行。尽管如此，这仍是一个包含常染色体显性PKD患者历史数据的丰富数据集。
多囊肾病联合建模工具
欢迎来到由PKDOC开发的PKD联合建模临床试验模拟工具的信息页面。PKDOC感谢以下团队成员的领导和贡献：Ron Perrone（塔夫茨大学医学中心；PKDOC联合主任）、Sorin Fedeles（C-Path PKDOC主任）、JF Marier（Pharsight）、Samer Mouksassi（Pharsight）。
此建模工具的简要描述
该药物开发工具通过将纵向TKV测量值与估计肾小球滤过率（eGFR）下降30%或终末期肾病的概率相关联而开发。该工具旨在通过使用TKV作为预后生物标志物，在ADPKD新疗法的临床试验中选择患者，从而用于药物开发。更多详情，请参阅以下出版物：“用于常染色体显性多囊肾病患者试验富集的药物开发工具”。
基本组成部分
构建了单变量Cox模型，以确定哪些变量在预测肾功能下降方面最具统计学显著性。通过纳入候选变量构建了多变量Cox模型，以梳理基线TKV、基线年龄和基线eGFR之间潜在的混杂效应。开发了一个联合模型，将纵向TKV增长与eGFR恶化或ESRD的概率相关联。
当前项目与监管成功
PKDOC专注于开发ADPKD的临床试验模拟器工具、识别和确认新型预后和药物反应生物标志物、开发ARPKD的临床结局评估/患者报告结局工具，以及增加数据共享机会。正在准备多篇出版物以展示当前项目。
监管成功
FDA将总肾体积定性为多囊肾病临床试验中的预后生物标志物。2015年8月31日，C-Path宣布FDA已发布资格决定草案指南，批准TKV作为预后生物标志物，用于ADPKD新疗法临床试验中的患者选择。EMA对总肾体积作为多囊肾病临床试验中的预后生物标志物作出积极资格决定。2015年11月13日，C-Path宣布EMA对TKV作为预后生物标志物用于ADPKD新疗法临床试验中的患者选择作出积极资格意见。总肾体积是衡量肾脏大小的指标，已被证明可预测未来肾功能下降。该指南草案提供了使用基线TKV作为预后富集生物标志物的资格建议，以选择ADPKD中肾功能进行性下降高风险的患者。使用TKV作为生物标志物，结合患者年龄和基线eGFR，可帮助临床试验的进行者找到合适的候选人，潜在地提高这些试验的准确性和效率。图表清楚地显示，肾脏体积大（大于1升）的患者，随着时间的推移，肾功能进行性衰竭的可能性更大，无论年龄或基线eGFR如何。当肾脏较大且基线肾功能较低时，年龄可预测肾功能下降。当肾脏较大且患者年龄较大时，基线肾功能可预测肾功能下降。基线总肾体积可预测肾功能下降，无论年龄或基线肾功能如何。这是一个简化的流程图，显示了TKV如何在药物开发的各个阶段用于患者选择以及预期的益处。
合作者
学术机构
费城儿童医院、克利夫兰诊所、科隆大学医院、日内瓦大学医院、海德堡大学医院、马里奥·内格里研究所、梅奥诊所、普伊格韦特基金会、塔夫茨医学中心、亚琛大学医院、鲁汶大学医院、加州大学圣地亚哥分校、格罗宁根大学、堪萨斯大学医学中心、佛蒙特大学。
政府和监管机构
欧洲药品管理局（EMA）、国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所、美国食品药品监督管理局（FDA）。
患者组织
PKD基金会。
制药行业
阿斯利康、葛兰素史克、大冢制药。
团队
联合主任
Sorin Fedeles博士，MBA，多囊肾病结局联盟执行主任
Christopher Chen博士，PKD基金会研究项目副总裁
Frank Czerwiec医学博士，Sparrow Pharmaceuticals首席医学官
Ronald Perrone医学博士，塔夫茨医学中心临床与转化研究中心科学主任、教授
C-Path团队
Sorin Fedeles博士，MBA，多囊肾病结局联盟执行主任
Wendy Ruyle，MLS，多囊肾病结局联盟副主任
Lysandra Gomez，多囊肾病结局联盟项目协调员II
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