在临床试验领域，错过关键试验的主要终点通常意味着药物项目的重大麻烦。但对于Valneva首席执行官Thomas Lingelbach而言，该公司与辉瑞合作的莱姆病疫苗VLA15的监管前景“非常是一个谈判问题”。
“这是一个将所有论据汇集起来，以便让他们（FDA）展现出一定灵活度的问题。”Lingelbach在2026年华盛顿世界疫苗大会间隙接受Fierce采访时如此评价FDA。
三期Valor试验在技术上未能达到其主要终点，该终点衡量的是参与者接种第四剂疫苗或安慰剂28天后莱姆病的发生率。在该研究中，95%置信区间的下限低于预定阈值20%，导致了这一失败。但从疗效角度来看，这款六价疫苗（也称PF-07307405）在此时间点相较于安慰剂显示出73.2%的改善。
然而，尽管三期临床试验未达预期，且美国对疫苗的监管环境明显变得谨慎，Valneva和辉瑞仍对获批抱有希望。Lingelbach表示，原因在于“全部临床证据”。
首先，Lingelbach解释说，公司选择20%的下限是为了制定研究方案，而非基于任何医学指南中规定疫苗无效的固定阈值。其次，他补充说，p值本身“令人信服”且具有统计显著性，这为73.2%的疗效数据提供了支持。辉瑞和Valneva尚未披露确切的p值。
95%置信区间——即如果重复试验，95%的情况下会包含该试验疗效结果的区间——范围从15.8%到93.5%。Lingelbach表示，这是由研究者记录的总病例数较少造成的。
“这仅仅是样本量的函数，”他解释道，“因为与总研究受试者数量相比，病例数非常小，所以即使统计功效很高，置信区间也会自动变得很宽。”
至于另一个预先设定的终点，即测量第四剂后第一天开始的莱姆病例——在三剂基础免疫后的加强针——95%置信区间的下限上升至21.7%，疗效读数为74.8%。
据Lingelbach称，合作伙伴和FDA选择最后一次接种后第28天作为主要分析时间点，以与二期免疫原性分析相匹配。而这一测量时间点是基于一种未经证实的信念，即免疫原性滴度将在接种后一个月达到峰值。这种知识空白，加上对患者在接种三剂基础疫苗后免疫防御已经开始建立的理解，是辉瑞坚持要求设定另一个加强针后第一天预设终点的原因。
除了疗效，Lingelbach表示，VLA15还显示出“非常有利的安全性特征”。这些临床数据，加上阐明可能与保护作用相关的免疫水平分析，将为VLA15向FDA提交申请提供支持。
但辉瑞和Valneva并非仅仅在数学上做文章；他们正在应对一个对美国医疗保健领导层日益对疫苗持怀疑态度并愿意在多方面限制疫苗的背景下，对疫苗监管变得更加严格的FDA。
数据之外的斗争
Lingelbach认为，美国当前疫苗打压的主要目标与儿童接种计划有关。虽然VLA15并非专门针对儿童的疫苗，但在三期Valor试验中，该疫苗也在5岁及以上的儿童中进行了测试。关于可能在儿童中使用受限的问题，Lingelbach表示这将取决于亚组分析的结果，而Valneva目前尚未获得这些数据。
不过，有一个限制是明确的。两家公司已表示，如果获批，该疫苗将不会推荐给普通人群，而是推荐给莱姆病高风险地区的居民。据Lingelbach称，这覆盖了美国目前约8000万人。
Lingelbach认为，VLA15可能为对抗一种目前尚无疫苗的疾病提供切实的进展。莱姆病的治疗（主要是抗生素）只有在早期使用时才有效。根据CDC一项基于2014年至2016年数据的研究，每位莱姆病患者平均治疗费用约为1200美元，这强调了“有效预防和早期诊断以减少疾病及相关成本的重要性”。
在3月23日的联合新闻稿中，辉瑞表示对该疫苗的潜力充满信心，并计划提交监管审批申请。Lingelbach引用辉瑞的沟通称，申请计划于2026年下半年提交。
Lingelbach表示，很难预测FDA将如何处理VLA15，但“鉴于巨大的未满足医疗需求，我绝对相信他们会审视全部证据，而不仅仅是简单的病例计数。”
如果获批，VLA15还将面对Lymerix的阴影——这是葛兰素史克在21世纪初因需求低迷和高调声称副作用（尽管疗效相似，超过70%）而从市场上撤出的短命莱姆病疫苗。Lingelbach认为，Lymerix和VLA15的疗效结果不可比。Lymerix只针对一种导致莱姆病的伯氏疏螺旋体血清型，而VLA15覆盖表达六种不同OspA血清型的伯氏疏螺旋体。此外，与30年前相比，现在莱姆病的诊断标准不同，因为对该疾病临床表现的认识更多了。自身免疫反应是Lymerix的主要争议点，尽管FDA自己的研究后来未发现因果关系。Valneva通过避免人类T细胞表位来设计其疫苗，以降低任何潜在的自身免疫风险。
超越莱姆病
VLA15不会是Valneva首次与FDA打交道。这家法国疫苗专家最近在FDA提出严重安全担忧（包括一例与疫苗“直接相关”的脑炎死亡）后，将其首款基孔肯雅疫苗Ixchiq撤出了美国市场。即使在撤市之前，Valneva也已承诺进行某些上市后研究，以积累更多关于Ixchiq疗效和安全性的证据。Valneva已向巴西捐赠了约50万剂Ixchiq，并在当地卫生当局和布坦坦研究所的支持下在该国启动了试点疫苗接种活动，以收集真实世界数据。“我们肯定会利用这些数据来重新评估是否返回美国市场，”Lingelbach说。
在研发管线中，Valneva正在开发一款志贺氏菌候选疫苗，该疫苗是从LimmaTech公司授权获得的。该公司正在并行推进两条开发路径：一条关注志贺菌病对低收入和中等收入国家5岁以下儿童死亡率的影响，另一条则针对旅行者。志贺氏菌是一种可引起严重腹泻的细菌。Lingelbach表示，Valneva现在预计将在“可能在第三季度”获得成人人体挑战研究的二期读数。该公司还将研究成人中需要达到的免疫滴度水平以提供保护，希望以此指导儿童疫苗的开发，在儿童中进行人体挑战设计不可行。如果一切顺利，经过剂量或配方优化后，Valneva希望在2027年进入成人三期试验，首席执行官说。
Valneva目前仍在亏损，尽管2025年总收入为1.75亿欧元。这意味着任何未来的交易以增强公司管线都将取决于资金。“从战略上讲，我认为我们是少数几家已被证明能够从实验室到上市开发疫苗的公司之一，这不是许多小型公司能做到的，”Lingelbach说，并指出Valneva对技术持中立态度。
最近的美国卫生政策给整个疫苗领域带来了压力，可能使像Valneva这样的公司成为收购目标，如果大型公司觉得该领域股价低迷而有机可乘。赛诺菲最近在乙肝疫苗制造商Dynavax Technologies股价在2025年受挫后收购了该公司。“在我30多年的经验中，”Lingelbach说，“为被收购而塑造公司不是一个好主意。做好本职工作才是好主意，如果有人来收购并创造价值，……我们会处理它。那是我们的工作。但我们不会为公司塑造战略或退出策略。”
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