据贝勒医学院、同济大学及其他合作机构的研究人员报告，幼儿期从母乳或配方奶过渡到固体食物——即断奶——不仅改变了婴儿的饮食内容，还帮助重新编程肠道的免疫防御系统，使其能够更快、更强地做出反应，且这种效果可延续至成年。
研究团队在《自然·微生物学》（Nature Microbiology）上发表论文指出，断奶重塑了小鼠肠道微生物组（即肠道中庞大的微生物群落），进而“训练”了肠道干细胞，使其在日后对微生物信号做出更佳反应，并似乎能在童年过后长期保护机体免受炎症性疾病困扰。
“断奶是婴儿的重要转折点。当母乳被固体食物取代时，肠道突然接触到种类更丰富的微生物。这种微生物多样性的变化会触发短暂、可控的炎症反应，我们称之为‘断奶反应’。”
——贝勒医学院儿科学-营养学教授、Dan L Duncan综合癌症中心成员、共同通讯作者沈兰兰（Lanlan Shen）博士
虽然炎症常被视为有害，但在此情境下，它就像一次训练演习——激烈、短暂，却是肠道免疫系统为应对未来挑战所必需的准备。此前尚不清楚的是，这种短期训练如何留下如此持久的印记。
“我们聚焦于肠道干细胞，这些长寿细胞每隔几天就持续更新肠道内壁，”第一作者、贝勒医学院沈实验室儿科学-营养学讲师李杨（Li Yang）博士说，“由于这些干细胞终身存在，它们发生的持久变化可能在未来数十年里塑造肠道健康。”
研究人员发现，断奶相关的微生物信号改变了肠道干细胞调控免疫基因的方式。微生物通过改变这些干细胞的DNA甲基化模式（即DNA上甲基化学标签的排列方式，也称为表观遗传标记）来重新编程它们。DNA甲基化模式就像开关，可以上调或下调基因，改变模式即改变基因表达。
“一组名为MHC II类（主要组织相容性复合体II类）的基因尤为突出，”沈博士说，“这些基因使肠道上皮细胞能够与免疫细胞沟通，帮助区分友好微生物和威胁。断奶期间，肠道干细胞中的MHC II类基因在关键位点失去了甲基化，这一变化使这些基因在日后更容易被激活，即使最初的微生物信号早已消失。”
“这一过程创造了直接嵌入肠道内壁的上皮免疫记忆，”李杨说，“即使干细胞成熟为完全分化的肠道细胞，它们仍保留着这种表观遗传印记。当日后暴露于免疫信号时，这些细胞记住了训练，反应比未受训练的细胞更快、更强。”
训练效果在很大程度上取决于断奶后定植于肠道的微生物类型。革兰氏阳性菌能刺激IFNγ的产生，并生成短链脂肪酸和α-酮戊二酸等化合物，直接支持表观遗传重编程。
“给幼年小鼠在生命早期服用低剂量抗生素青霉素，会清除许多有益菌。结果，肠道干细胞的表观遗传重编程未能发生，”沈博士说，“成年后，暴露于抗生素的小鼠肠道中MHC II类表达水平较低，免疫防御能力减弱，并且在受到挑战时更易患上结肠炎和结肠癌。”
时机至关重要。“当上皮干细胞重编程发生在生命早期时，训练效果会持续到成年。但如果在断奶后尝试重编程，训练效果就弱得多，甚至完全缺失，”李杨说，“这表明存在一个关键窗口期，在此期间肠道微生物组可以塑造长期免疫力。一旦窗口关闭，肠道干细胞就变得难以改变。”
尽管这项研究是在小鼠身上进行的，但对人类具有重要意义。克罗恩病和溃疡性结肠炎等炎症性肠病通常出现在青春期或青年期，但该研究表明，其根源可能可追溯到幼儿期。
“流行病学研究已经将婴儿期使用抗生素与成年后患这些疾病的风险升高联系起来，”沈博士说，“我们的研究为此提供了解释——生命早期微生物组的破坏可能阻止肠道建立保护性免疫记忆。我们的发现还提示，如果能识别出促进早期健康肠道免疫训练的正确微生物群落或其产物，我们或许可以设计饮食策略，以降低终身疾病风险。”
本研究的其他贡献者包括：Robert C. Peery、Shirui Zhou、Xiaomin Chen、Leah M. Farmer、Fabiola Gutierrez、Stephanie Fowler、Lanjing Zhang、Julia M. Salamat、Karen Riggins 和 Jiejun Shi。作者隶属于以下机构之一：贝勒医学院、同济大学、普林斯顿医学中心和罗格斯大学。
本研究由March of Dimes（6-FY18-135）、美国农业部（CRIS 3092-51000-060）和美国国立卫生研究院（R21HD101035、R01CA233472、R01HD100914）资助。该研究还得到国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所T32奖学金T32DK07664以及以下资助的部分支持：NIH/NIDDK P30 DK056338、NIH/NIEHS P30ES030285和NIH/NCI P30CA125123。
来源：贝勒医学院
期刊参考：Yang, L., et al. (2026). Weaning drives microbiome-mediated epigenetic regulation to shape immune memory in mice. Nature Microbiology. DOI: 10.1038/s41564-026-02295-6.
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