加州大学河滨分校的科学家们发现了成体干细胞如何保持其再生能力的秘密。研究人员在《基因与发育》杂志上发表的一篇论文中展示了这些细胞依赖于一组称为组蛋白伴侣的辅助蛋白——这些蛋白在细胞需要分裂或激活特定基因时帮助包装我们长达两米的基因组。
该论文题为“与DNA复制和转录相关的组蛋白伴侣控制不同染色质元件以维持细胞命运”。
我们身体中的每个器官都含有一小部分特定于其生态位的成体干细胞。这些细胞就像一个备份系统，在需要时，它们会分裂以生成自身的副本或生成如神经元或红细胞等成熟细胞，从而补充我们的器官和组织。
这项使用小鼠干细胞的研究发现，当某些组蛋白伴侣停止工作时，干细胞失去了自我更新的能力，而是开始转变为特定类型的细胞。这种自我更新能力的丧失是由特定基因组区域包装方式的变化引起的。据研究人员称，这可能有助于开发基于干细胞的疗法来修复受损组织、治疗疾病，甚至对抗衰老。
加州大学河滨分校生物化学助理教授Sihem Cheloufi领导了这项研究团队。自高中时期得知克隆羊多莉以来，她一直对细胞重编程充满兴趣。“这一发现激发了我对表观遗传重编程的兴趣，即我们可以在不改变DNA的情况下改变细胞的行为。”她说。
“现在，随着CRISPR、AI、测序和其他技术的突破，我们可以比以前更深入地探讨这些问题。干细胞是发育、衰老、癌症生物学和再生的核心。我们的研究表明，组蛋白伴侣如何维持干细胞的身份，使它们成为推进基于干细胞疗法的关键。”
研究人员专注于形成血液的干细胞，这些干细胞复制自身并产生帮助身体抵御感染的免疫细胞。该团队研究了大约25种不同的组蛋白伴侣，并发现所有这些伴侣都以不同的方式贡献于干细胞的维持。其中两个候选者尤为突出：CAF-1是一种在基因组复制期间工作的伴侣，而SPT6则是在基因被激活时工作的伴侣。
研究团队发现，当他们破坏CAF-1和SPT6时，成体干细胞停止正常分裂，而是开始成熟为特定类型的血细胞，这表明科学家们可能只需通过操纵组蛋白伴侣就能引导干细胞变成所需的细胞类型。
Reuben Franklin是一位参与加州大学河滨分校加州再生医学研究所学者培训计划的博士后研究员，他在获得UCR博士学位后继续在Cheloufi实验室研究组蛋白伴侣和细胞命运。他解释说，这项研究最引人注目的发现是，操纵组蛋白伴侣（这些伴侣在细胞过程中扮演多种角色）可以导致干细胞身份非常具体的变化。
“鉴于组蛋白伴侣普遍存在于所有细胞中，将我们的工作扩展到其他干细胞系统将非常令人兴奋。”他说。
“在这项研究中，我们发现耗尽CAF-1会导致‘混合细胞状态’，即细胞表现出多种不同细胞类型的特征，而SPT6的缺失则触发了特定的分化途径。随着基因和细胞疗法的发展，这两种组蛋白伴侣可以作为靶点来影响细胞身份，并可能引导干细胞进入特定谱系。这对于开发未来的疗法至关重要。”
Brian Zhang是UCR细胞、分子和发育生物学研究生项目的成员，与Franklin共同担任该研究论文的第一作者。他使用单细胞测序技术揭示了在组蛋白伴侣活动被破坏后干细胞转变成什么类型的细胞。
“生物学提出了一些最复杂的问题，”他说。
“理解为什么细胞会表现得像它们那样——是什么支配着它们的行为——是我进入这个领域的动力。能够成为这样一个致力于更好地了解如何控制干细胞行为的团队的一员，这非常令人兴奋，因为这可能会用于组织再生或疾病治疗的疗法。”
Cheloufi、Franklin和Zhang与其他Cheloufi实验室的成员一起进行了这项研究，包括高级本科生Jonah Frazier以及来自UCR生物化学系、麻省理工学院、马萨诸塞州总医院、纽约冷泉港实验室和韩国延世大学的合作者。
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