摘要
背景：尽管较低的 hemoglobin 水平与较差的脑出血预后相关，但这种关系的因果驱动因素仍不明确。我们利用人类观察性数据研究了较低血红蛋白与血肿扩大风险增加和不良预后之间关系的假设，并使用贫血和脑出血的转化小鼠模型评估了因果关系。
方法：一项多中心、前瞻性观察性队列研究，评估了2010年至2016年间纳入的2997名脑出血患者。分析包括具有基线血红蛋白测量值和连续计算机断层扫描神经影像数据的患者。排除了有系统性凝血功能障碍证据的患者。在调整相关协变量后，分别使用回归模型评估基线血红蛋白与血肿扩大（增长≥33%和/或≥6毫升）和不良长期神经功能结局（改良Rankin量表评分4-6）之间的关系。使用胶原酶诱导的小鼠脑出血模型，在贫血与非贫血的C57/BL6小鼠中进行连续神经影像学检查，评估两组之间在脑出血病变体积、病变体积变化和早期死亡率方面的差异。
结果：在分析的1190名脑出血患者中，平均年龄为61岁，62%为男性。较低的基线血红蛋白水平与血肿扩大的几率增加（每降低1 g/dL血红蛋白的调整后比值比为1.10 [95% CI, 1.02–1.19]）和不良的3个月临床结局（每降低1 g/dL血红蛋白的调整后比值比为1.11 [95% CI, 1.03–1.21]）相关。在6个月和12个月的不良结局中也观察到类似的关系。在我们的动物模型中，与非贫血小鼠相比，贫血小鼠的脑出血病变扩大显著更大，24小时病变体积更大，死亡率更高。
结论：这些来自人类队列和小鼠模型的结果提供了新证据，表明贫血在血肿扩大和不良脑出血结局中具有因果作用。需要进一步研究来阐明纠正贫血是否可以改善这些结局。
图形摘要
（图形摘要省略）
方法
数据可用性
支持本研究结果的数据可应通讯作者合理要求提供。
人类脑出血队列研究
自发性脑出血患者于2010年至2016年间被纳入一项前瞻性、多中心、多种族的ERICH研究（脑出血的种族/民族差异）。当前分析纳入了有基线血红蛋白水平和连续头部计算机断层扫描神经影像数据的患者。ERICH排除了因创伤、血管畸形/动脉瘤、缺血性卒中伴出血性转化和脑恶性肿瘤导致的继发性脑出血患者。此外，排除了在基线和随访头部计算机断层扫描之间接受神经外科干预（去骨瓣减压术和/或血肿清除术）的患者、延迟就诊（症状发作后>24小时）的患者，以及基于常规凝血试验（凝血酶原时间>20秒、部分凝血活酶时间>50秒、国际标准化比值>1.7、血小板计数<50×10³个/μL）入院时存在系统性凝血功能障碍的患者，以尽量减少相关混杂因素（图1）。
图1. ERICH队列的纳入/排除标准。CT表示计算机断层扫描；IVH表示脑室内出血。
血红蛋白测量
基线、初次血红蛋白水平是在脑出血入院时由临床抽血、由入组中心临床实验室进行的标准护理全血细胞计数检测所得。血红蛋白浓度（g/dL）被定义为一个连续变量。
神经影像学结局
临床计算机断层扫描神经影像扫描被上传，并使用先前描述的半自动测量方法（Alice软件；Parexel Corp, Waltham, MA）分析血肿体积。神经影像采集未协议化，而是根据各入组机构的临床实践获得。评估初次入院头部计算机断层扫描和96小时内的最终随访头部计算机断层扫描的血肿大小，用于计算血肿扩大。血肿扩大的主要定义采用一个经过充分验证的阈值，即扫描间相对扩大≥33%和/或绝对扩大≥6毫升。血肿扩大的次要评估采用其他验证阈值：（1）≥33%和/或≥6毫升实质扩大和/或≥1毫升脑室内出血扩大，以及（2）血肿扩大≥33%。初始终末绝对血肿体积作为连续变量进行评估。
临床结局
每个入组病例在3、6和12个月随访时通过标准化的改良Rankin量表电话访谈进行联系，访谈由各入组机构的培训研究协调员进行。不良长期结局使用3个月随访时改良Rankin量表评分4-6作为主要临床结局。还探讨了6个月和12个月时不良长期结局的评估。
统计分析
对于人类队列研究，血肿扩大组与非血肿扩大组之间的组间差异通过Mann-Whitney U检验或t检验（连续变量）以及χ²检验或Fisher精确检验（分类变量）确定。在调整基线人口统计学特征、抗血栓药物使用、基线脑出血、脑室内出血体积、脑出血位置和入院计算机断层扫描时间后，使用逻辑回归模型评估基线血红蛋白与血肿扩大的关系。如上述，使用血肿扩大的替代定义进行二次分析。线性回归模型评估了基线血红蛋白浓度与脑出血体积（作为连续对数转换结局变量）的关系。进行了调整肾脏疾病的敏感性分析。在调整相似协变量和脑出血严重程度标志物后，额外的多变量逻辑回归模型评估了血红蛋白浓度与不良临床结局的关联。统计学显著性判定为P<0.05。使用SPSS（IBM）和Matlab（MathWorks）进行分析。
标准方案批准和患者知情同意
ERICH研究获得了各入组机构伦理审查委员会的批准。酌情从每位患者或其代理人处获得知情同意。本文遵循STROBE指南（加强流行病学观察性研究报告；补充材料）。
动物脑出血研究
本研究获得了哥伦比亚大学欧文医学中心动物护理和使用委员会的批准。所有程序均使用雌性C57/BL6小鼠（杰克逊实验室）。概念验证实验设置示意图见图2。
图2. 转化性小鼠贫血和脑出血实验设计。三周龄雌性C57/Bl6小鼠分别接受缺铁饲料或补铁饲料（分别用于贫血组和对照组），持续8周。使用Drabkin试剂定量血红蛋白水平验证贫血状态。将胶原酶立体定向注射至贫血组与对照组小鼠脑内进行脑出血诱导手术，随后在脑出血术后1、4和24小时进行连续活体磁共振成像神经影像学检查。Hb表示血红蛋白。
贫血诱导
通过给3周龄小鼠喂食缺铁饲料（Envigo Teklad TD.110592）或铁对照饲料（Envigo Teklad TD.190878）（后者提供非贫血对照组）8周来诱导贫血。通过使用Drabkin试剂（Sigma）定量全血血红蛋白浓度的比色测定来验证成功诱导贫血。选择缺铁作为贫血模型，因为它是慢性贫血常见病因（如缺铁性贫血和慢性病贫血）的潜在驱动因素。此外，早期工作提示低铁水平与脑出血患者的贫血相关。还探索了一种使用单克隆抗体（即抗小鼠TER119 [BD Biosciences, 553669]和IgG2b同型对照[BD Biosciences, 556968]）的快速贫血诱导的次要模型，以确定是贫血本身，而非慢性缺铁，导致了神经影像结局。抗TER119与红细胞表面的TER119抗原反应，通过非铁依赖性机制快速清除循环中的红细胞。考虑到抗TER119与饮食性缺铁在贫血诱导动力学上的预期差异，在脑出血诱导前2天，给10-12周龄雌性C57/Bl6小鼠腹腔注射45 μg抗TER119或对照（溶于200 μL PBS），如所述进行；血红蛋白水平按所述定量（图S1）。
脑出血诱导
在10-12周龄雌性C57/Bl6小鼠中诱导脑出血。简言之，通过异氟醚吸入麻醉小鼠，并将其头部固定在立体定位装置中。确定注射坐标（前囟前0.2 mm，旁开2.3 mm，腹侧3.7 mm）后，将0.5 U细菌VII型胶原酶（Sigma）溶于0.5 μL PBS中，以0.1 μL/min的速率注入右侧纹状体。在整个过程中，监测并维持动物体温在37°C。
神经影像学/死亡率结局
在脑出血诱导后1、4和24小时，使用9.4T磁共振成像系统（Bruker Biospin, Billercia, MA）和鸟笼线圈（直径30 mm）进行连续神经影像学检查。使用3平面定位像调整头部位置，以捕捉最大出血区域。然后获取T2加权图像（turbo RARE [弛豫增强快速采集]脉冲序列；重复时间/回波时间：230/3.3毫秒，翻转角：70%，激励次数：4，分辨率：100 µm×100 µm，切片厚度400 µm）。扫描期间使用异氟醚麻醉小鼠。使用医学图像处理、分析和可视化软件（美国国立卫生研究院）半自动提取和测量病变体积，应用Levelset算法确定脑出血病变的可能边界。血肿扩大作为主要影像学结局以连续变量（相对百分比和绝对变化）进行评估。还评估了初始和随访出血体积（作为连续变量）。还记录了脑出血诱导后24小时内的早期死亡率数据。结局评估对贫血状态保持盲态。
统计分析
对于我们的动物模型，使用重复测量方差分析、Mann-Whitney U检验或t检验（连续变量）以及χ²检验或Fisher精确检验（分类变量）评估贫血和非贫血小鼠之间的组间差异。根据对照组小鼠估计的脑出血病变体积8.0±1.5 mm³和贫血诱导的2.0 mm³变化，每组总样本量估计为10只小鼠（α=0.05，双尾，功效=0.80）。
结果
人类脑出血队列
我们确定了1190名符合分析标准的自发性脑出血患者（图1）。平均年龄61岁，62%为男性，队列在种族上具有多样性（见表1）。基线脑出血体积为10.6 mL，基线血红蛋白浓度为13.8 g/dL，血肿扩大（≥33%和/或≥6 mL）见于21%的患者。有和无血肿扩大脑出血患者的组间差异详见表1。血肿扩大患者更可能为男性，基线脑出血体积更大，症状发作至入院计算机断层扫描的时间间隔更短。当将分析队列与排除的患者进行比较时，由于我们预先定义的排除标准，在传统凝血障碍标志物和症状发作至入院计算机断层扫描时间方面存在预期差异（即排除组中抗凝药物使用更多、国际标准化比值更高、症状发作至入院计算机断层扫描时间更长）。然而，基线脑出血体积或脑出血严重程度无差异，纳入和排除队列之间的基线血红蛋白水平相当（表S1）。
表1. 有和无血肿扩大的脑出血患者的基线特征
所有ICH, N=1190 | 血肿扩大, n=244 | 无血肿扩大, n=946 | P值
-- - | --- | --- | ---
年龄，岁；均值（标准差） | 61 (14) | 62 (14) | 61 (14) | 0.25
男性，n (%) | 734 (62) | 167 (68) | 567 (60) | 0.01
种族，n (%) | | | | 0.02
白人 | 343 (29) | 85 (35) | 258 (27) |
黑人 | 424 (36) | 70 (29) | 354 (37) |
西班牙裔 | 423 (36) | 89 (36) | 334 (35) |
既往病史，n (%) | | | |
血脂异常 | 494 (42) | 105 (43) | 389 (41) | 0.69
房颤 | 61 (5) | 21 (9) | 40 (4) | 0.01
高血压 | 1013 (85) | 204 (84) | 809 (86) | 0.45
糖尿病 | 332 (28) | 64 (26) | 268 (28) | 0.51
用药史，n (%) | | | |
抗血小板药 | 58 (5) | 18 (7) | 40 (4) | 0.04
抗凝药 | 35 (3) | 8 (3) | 27 (3) | 0.73
临床/影像学 | | | |
ICH评分，中位数（IQR） | 1 (0–2) | 1 (0–2) | 1 (0–2) | 0.99
基线ICH体积，mL；中位数（IQR） | 10.6 (4.3–23.5) | 12.4 (4.2–28.9) | 10.1 (4.4–22.1) | 0.07
基线IVH存在，N (%) | 528 (44) | 82 (34) | 446 (47) | <0.001
入院CT时间，h；中位数（IQR） | 3.1 (1.4–6.8) | 1.9 (1.2–4.8) | 3.6 (1.6–7.4) | <0.001
基线和最终CT间时间，h；中位数（IQR） | 25.1 (11.3–45.1) | 24.8 (12.9–42.0) | 25.3 (11.1–45.4) | 0.98
血红蛋白，g/dL；均值（标准差） | 13.8 (1.9) | 13.6 (2.0) | 13.8 (1.9) | 0.14
CT表示计算机断层扫描；血肿扩大，血肿扩大；ICH，脑出血；IQR，四分位距；IVH，脑室内出血。
血红蛋白水平与血肿扩大的关系
使用回归分析，较低的基线血红蛋白浓度与血肿扩大的几率增加相关（每降低1 g/dL血红蛋白的调整后比值比为1.10 [95% CI, 1.02–1.19]）。调整伴随肾脏疾病的敏感性分析未改变血红蛋白与血肿扩大之间的关系（每降低1 g/dL血红蛋白的调整后比值比为1.09 [95% CI, 1.01–1.16]）。使用替代的血肿扩大定义和阈值时，也观察到血红蛋白水平与血肿扩大之间的关系（表2）。使用线性回归模型未发现基线血红蛋白、脑出血体积（基线或最终）或血肿扩大作为连续变量之间的关系（表S2）。
表2. 评估血红蛋白与血肿扩大及临床结局关联的粗略和调整后多变量回归分析
结局 | 未调整OR (95% CI) | P值 | 调整后OR (95% CI) | P值
-- - | --- | --- | --- | ---
血肿扩大≥33%和/或≥6 mL* | 1.06 (0.98–1.14) | 0.14 | 1.10 (1.02–1.19) | 0.02
血肿扩大≥33%和/或≥6 mL或≥1 mL IVH扩大* | 1.05 (0.98–1.12) | 0.14 | 1.08 (1.00–1.16) | 0.04
血肿扩大≥33%* | 1.06 (0.98–1.14) | 0.13 | 1.11 (1.03–1.21) | 0.01
-- - | --- | --- | ---
不良6个月mRS (4–6)†§ | 1.13 (1.06–1.20) | <0.001 | 1.11 (1.03–1.20) | 0.01
不良12个月mRS (4–6)†∥ | 1.17 (1.09–1.25) | <0.001 | 1.19 (1.09–1.29) | <0.001
血肿扩大表示血肿扩大；ICH表示脑出血；IVH表示脑室内出血；mRS表示改良Rankin量表；OR表示比值比。
*多变量逻辑回归调整了年龄、性别、种族、基线ICH体积、既往抗血栓药物使用、ICH位置及症状发作至入院CT时间。
†多变量逻辑回归调整了性别、种族、ICH评分和既往抗血栓药物使用。
‡缺失154名患者（13%）的3个月随访数据。
§缺失175名患者（15%）的6个月随访数据。
∥缺失215名患者（18%）的12个月随访数据。
血红蛋白水平与临床结局的关系
研究队列中49%的患者出现不良的3个月结局。较低的血红蛋白水平与不良3个月结局的几率增加相关（每降低1 g/dL血红蛋白的调整后比值比为1.11 [95% CI, 1.03–1.21]）。在6个月和12个月结局中也观察到类似关系（表2）。额外调整肾脏疾病的敏感性分析未改变这些关系（每降低1 g/dL血红蛋白的调整后比值比为1.11 [95% CI, 1.03–1.17]）。
小鼠模型中血红蛋白水平与ICH结局的关系
饮食性缺铁导致血红蛋白浓度显著降低（6.2 g/dL [±1.6] 对 12.4 g/dL [±1.5]；P<0.001；图3A）。在胶原酶诱导的ICH后，贫血小鼠与对照小鼠在初始1小时MRI神经影像病变体积上无显著差异（贫血组病变体积均值：3.3 mm³ [±2.8] 对对照组：2.7 mm³ [±2.9]；P=0.95）。然而，与对照组相比，贫血小鼠在初始和最终24小时MRI扫描之间的病变进展显著更大（图3B和3C）。值得注意的是，贫血小鼠的病变扩大主要发生在较晚的时间点，即4至24小时MRI扫描之间，而非1至4小时MRI扫描之间（图3C）。此外，与对照组相比，贫血小鼠的24小时病变体积更大（7.4 mm³ [±3.4] 对 4.7 mm³ [±4.3]；P=0.01；图3D）。当将血红蛋白作为连续变量评估时，我们发现较低的血红蛋白浓度与病变扩大（相对百分比增加）呈显著负相关（ρ, −0.49 [95% CI, −0.78 to −0.04]；P=0.03），与24小时病变体积也呈显著负相关（ρ, −0.59 [95% CI, −0.84 to −0.16]；P=0.01）。最后，与对照组相比，贫血小鼠的死亡率更高（图3E；27% 对 0%；P=0.04）。在使用抗TER119诱导溶血作为替代贫血模型的实验中，注射抗TER119的小鼠与对照组相比，血红蛋白浓度显著降低（4.5 g/dL [±2.0] 对 14.4 g/dL [±3.1]；P<0.001）。此外，与对照组相比，抗TER119处理的贫血小鼠表现出更大的ICH病变扩大；这表明是贫血本身而非潜在的缺铁导致了这些发现（图S1）。
图3. 临床前小鼠模型结果。缺铁饲料导致血红蛋白水平显著低于对照组富铁饲料（A）。ICH后1、4和24小时连续神经影像学评估ICH病变体积的代表性图像，比较缺铁性贫血小鼠和非贫血对照组（B）。缺铁性贫血小鼠的ICH病变体积随时间显著增加（C），且相比ICH对照组小鼠，经历更大的24小时病变体积（D）。与对照组相比，缺铁性贫血小鼠在ICH后死亡率显著增加（E）。*P<0.05, **P<0.01, ****P<0.001。
讨论
虽然较低的血红蛋白水平和贫血一直与不良的长期ICH结局相关，但潜在驱动因素尚不清楚。我们的转化研究数据，利用了一个大型多中心、种族多样的ICH患者群体，并结合了证明概念的小鼠贫血与ICH联合模型，为阐明这些先前未知的问题提供了急需的见解和研究平台。具体而言，在我们的队列中，较低的基线血红蛋白水平与血肿扩大及不良ICH结局的几率增加相关。此外，小鼠模型提供了支持贫血在导致不良影像学和临床ICH结局中因果作用的数据。
在人类研究中，我们发现了较低基线血红蛋白水平与血肿扩大之间的关联，且通过多个经过验证的血肿扩大定义均得到证实。此外，评估3、6和12个月的长期结局提供了新数据，表明贫血对临床结局的影响即使在更长的随访时间点也是一致的。这一点尤为重要，因为与其他卒中类型相比，ICH的恢复需要更长时间。此前尚不清楚基线贫血是否会影响6个月和12个月的ICH结局。因此，这些新发现为先前较小单中心研究提供的观察结果提供了所需的普遍性和更广泛的见解。总的来说，这些人类发现表明，较低基线血红蛋白水平与不良长期结局之间的关系至少部分是由血肿扩大介导的，并且这种效应在不同患者群体和种族群体中似乎是一致的。我们预先排除了通过常规凝血试验诊断的有系统性凝血障碍证据的患者，这使得我们能够评估血红蛋白作为血肿扩大和不良临床结局的独立风险因素，排除了其他凝血障碍病因或医学疾病严重程度的混杂因素。
这项人类研究的目的是为了理清合并症、疾病严重程度和贫血之间的关系。尽管如此，观察性研究在确定因果关系方面本身就存在局限性，特别是当暴露变量（即贫血）可能成为住院本身严重程度以及许多未测量的院前合并症和住院因素的替代评估时。因此，我们开发了简化的小鼠贫血和ICH模型，以提供一个临床前模型来研究人类研究中发现的关系的因果性。所使用的胶原酶ICH模型能够评估受损血管的持续出血，并通过活体连续MRI神经影像学捕获。该模型似乎在ICH后最初几小时内诱导了与人类ICH已知形态特征和时间动力学相似的可转化的ICH和血肿扩大变化。而缺铁性贫血模型被选用，因为饮食或炎症引起的缺铁性红细胞生成是美国贫血的常见原因，并且最近被确定为人类ICH背景下贫血的相关驱动因素。在该模型中，贫血小鼠比非贫血对照组表现出更大的病变扩大、更大的24小时病变体积和更差的临床结局。有趣的是，贫血小鼠的病变扩大发生得更延迟，主要出现在4至24小时神经影像扫描之间（而非1至4小时时间点之间），而非贫血小鼠则不然。
不幸的是，在人类队列中，我们无法获得系统化、协议化的≥3个时间点的连续神经影像采集来将这些实验发现转化到床边。然而，人类研究设计有意包含了较晚时间点（入院后最多96小时）的最终CT扫描评估，以最好地捕获任何可能在超急性期之后以更延迟方式发生的血肿扩大。目前尚不清楚先前研究的方法学方法（使用24小时时间内的早期随访头部CT扫描）是否阻止了识别贫血患者在24小时之后较晚时间点可能发生的血肿扩大。然而，未来的研究需要阐明贫血ICH患者是否确实在更长时间内发生血肿扩大，这可能在研究和临床血肿扩大预防中控制出血的治疗窗具有重要影响。
虽然此床边-实验室研究平台为贫血在ICH结局中的因果作用提供了清晰的认识，但我们的发现应被视为未来研究的假设生成和概念验证。具体而言，需要进一步探索贫血影响这些结局的确切因果机制途径，以及评估纠正贫血是否会改善预后。可以推测，我们的结果是由于贫血性凝血病所致，即血小板向血管壁的径向位移受到抑制，从而阻止了充分的血小板-内皮相互作用和血凝块形成。然而，其他研究已经发现缺铁性贫血动物在ICH后脑水肿负担更大，我们研究未专门探讨这一点。贫血可能对血脑屏障完整性或脑白质完整性产生影响。这可能导致独立于凝血机制的病变扩大，导致红细胞或血浆（即水肿）从血管腔渗出或穿过受损的白质束扩散。阐明这些机制至关重要，因为贫血性凝血病可通过红细胞输注逆转/治疗；然而，与血管或白质完整性慢性改变相关的替代机制可能无法通过输注逆转。此外，除了急性血肿扩大外，贫血可能还有其他下游效应，如缺血性继发性脑损伤或脑水肿负担，这可能影响患者临床过程中考虑的干预措施的性质和时机。这一点将需要阐明，因为某些急性脑损伤患者似乎可从限制性红细胞输注中获得改善结局，这被认为主要归因于这些患者继发性脑损伤负担的改善。目前尚不确定更早期的超急性红细胞输注是否将通过减轻血肿扩大和ICH负担提供额外益处。
我们的研究设计还有几个额外的局限性值得注意。虽然我们的概念验证动物模型确立了评估贫血对血肿扩大和ICH结局影响的能力，但我们的研究未评估可能也与人类ICH状况相关的替代贫血模型、不同严重程度的贫血以及在雄性小鼠中的实验，以了解这些因素是否影响血肿扩大或ICH结局。我们选择以慢性缺铁为基础的主要贫血模型，是因为它在人类疾病中的普遍性及其与人类ICH的相关性。然而，值得注意的是，我们探索性的抗TER119诱导溶血/红细胞清除贫血的次要模型，虽然有效地创造了急性极端贫血表型，但可能不代表人类ICH中所见的贫血或血红蛋白浓度的驱动因素。我们也没有在抗TER119模型中设置24小时时间点的连续神经影像采集，以评估是否会出现类似缺铁性贫血模型的延迟性病变变化。需要进一步澄清其他相关贫血病因是否与人类ICH结局相关（即营养性、炎症性、促红细胞生成素受损和血液稀释）。并且，如果贫血矫正是可取的，则需要评估针对这些潜在病因的不同治疗方法（即补充维生素/铁、阻断hepcidin或给予促红细胞生成素）而非红细胞输注。鉴于有限的血液供应以及每个红细胞输注本身因个体红细胞单位质量和供体特征而存在的不同疗效和风险，未来工作需要考虑替代的节省输血的疗法和精准红细胞输注方法。此外，我们的实验需要在不同严重程度的贫血中进行重复，以评估贫血程度是否影响ICH结局。我们在动物模型中发现了较低血红蛋白与恶化病变体积之间的线性相关性；然而，需要进一步的工作来尝试确定在人类环境中与血肿扩大和不良ICH结局相关的最佳血红蛋白阈值，以定位潜在的治疗努力。此外，我们在雌性小鼠中的概念验证实验是有意的研究设计，因为女性中不良ICH结局和贫血更为常见。然而，这限制了我们评估性别生物学差异（如雌激素）是否与贫血对ICH结局的影响有相关交互作用的能力。因此，需要重复实验来阐明这些未知因素在不同ICH模型（例如自体血ICH用于非血肿扩大相关的继发性脑损伤结局）中的情况。最后，在整个住院期间血红蛋白水平并非静止不变。虽然我们关注基线血红蛋白水平，因为这些水平在主要的影像学血肿扩大结局之前，但已有研究表明ICH住院期间血红蛋白下降和贫血的发生是频繁、快速的，并且与不良结局独立相关。因此，更好地理解入院时慢性贫血和ICH住院期间发生急性贫血的驱动因素和结局，对于设计未来研究以解决整个住院期间纠正贫血的潜在益处是必要的。
结论
当前人类研究和临床前小鼠模型的结果提供了新证据，表明贫血在血肿扩大和不良ICH结局中具有因果作用。需要进一步的工作来阐明这些发现的机制基础，并了解纠正贫血是否可以改善结局。
致谢
作者感谢Che-Feng Chang和Lauren Sansing为本研究使用的胶原酶脑出血模型提供的指导和建议。此外，作者感谢Steven Spitalnik和Eldad Hod的建议和支持。Roh博士负责研究的构思和设计。Cottarelli博士、R. Mamoon、Ji博士、E. Mao、Boehme博士、Kumar博士、S. Song、V. Allegra、S.V. Sharma、Konofagou博士、Spektor博士、Guo博士、Sander Connolly博士、P. Sekar、Woo博士和Roh博士负责数据的获取和分析。Cottarelli博士、R. Mamoon、Boehme博士和Roh博士负责起草文本或准备图表。
【全文结束】