巴黎大脑研究所（Paris Brain Institute）和蒙特利尔Sainte-Justine大学医院的研究人员首次揭示了大脑血管发育的关键阶段，从出生到成年。利用名为Lambada的3D数字图谱，他们证明血管化并非持续进行，而是分三个明确阶段展开，与神经回路的成熟密切相关。这些发现发表在《细胞》（Cell）杂志上。
出生时，大脑远未完全发育。在生命最初几周，神经连接以快速形成，而为神经细胞供应氧气和营养的血管则遵循类似的发育轨迹。然而，此前尚无人描述过血管如何在日常基础上组织并适应整个大脑的神经元需求。
"神经连接和血管网络的结构一旦建立，基本上会保持到成年，"巴黎大脑研究所Plastic实验室负责人Nicolas Renier解释道。
"许多神经系统疾病——无论是自闭症等神经发育障碍、脑血管疾病，甚至是某些形式的癫痫——通常与神经血管构建的微妙破坏有关。要了解这些疾病如何产生，必须知道什么是正常发育。此前这一参考标准并不存在。"
小鼠：研究血管发育的宝贵模型
为填补这一空白，巴黎大脑研究所的Nicolas Renier和Sainte-Justine大学医院的Alexandre Dubrac领导的国际团队着手绘制小鼠大脑从出生到成年的整个血管发育过程。选择这一模型绝非偶然。
"小鼠大脑在出生时高度不成熟，在某些方面类似于胎儿大脑。因此，小鼠出生后前两周的发育模拟了人类大脑发育的最后一个孕期，"该研究共同第一作者、伦敦大学学院研究员Sophie Skriabine表示。
"接下来的几周让我们得以一窥大脑血管化的机制，从胎儿生命的最后时刻到青春期。仅仅三周内，我们就观察到了相当于人类约十五年的发展过程，"另一位共同第一作者、弗朗西斯·克里克研究所博士后研究员Elisa de Launoit补充道。
Lambada：研究的宝库
为构建图谱，研究人员使用化学技术iDISCO+使小鼠大脑透明化，然后应用光片显微镜技术（一种用细激光束扫描组织的方法）对大脑每个角落的血管进行成像，直至单个毛细血管水平。
总体而言，研究团队在九个不同的发育阶段（从出生后第3天到相当于年轻成人的第60天）完成了50多次完整的血管重建。
"以如此精细的时间序列在高分辨率下绘制整个大脑图谱是一项真正的技术挑战，让我们忙碌了六年，"Nicolas Renier指出，"在小鼠中，大脑血管网络在出生时测量为40米，到青春期达到300米。"
这些三维图像随后与空间转录组学（spatial transcriptomics）数据相结合，这是一种直接在组织内测量数千个基因活性的技术。由此产生的图谱Lambada（Lightsheet-Aligned Mouse Brain Annotated Developmental Atlas，光片对齐小鼠脑标注发育图谱）可在网上免费获取。它允许全球研究团队探索发育中的大脑及其所有相关分子和解剖数据的3D图像。
三乐章交响曲
该研究结果挑战了对大脑血管发育的传统观点：它并非均匀进展，而是分三个明确阶段展开。
第一阶段—均匀扩张（出生至D7）
生命的第一周，血管与大脑体积增长及其能量需求成比例地均匀生长，就像建筑工地旁的脚手架一样扩张。VEGF-A（一种关键的血管生长因子）在此阶段起着核心作用。
第二阶段—区域特化（D7至D21）
从第七天起，血管开始按大脑区域分化，支持突触形成和脑功能的出现。这一时期与小鼠幼崽的首次感官体验 coincide：眼睛睁开，胡须生长并变得敏感，听力发育。
"在大脑发育的非常早期阶段，神经元以不携带外界信息的自发爆发方式放电。后来，我们观察到与动物感知环境相关的结构化放电模式，"Nicolas Renier指出。
"我们的数据表明，从不成熟的大脑活动向感官驱动活动的转变与血管水平上从第一阶段向第二阶段的转变 coincide。"
第三阶段—稳定化（D21至成年）
网络得到巩固：未使用的血管分支被消除，动脉达到成熟，成年大脑的最终结构形成。包裹血管的胶质细胞——星形胶质细胞（Astrocytes）似乎起到"刹车"作用，防止网络过度生长，从而促进血脑屏障的成熟。
神经元与血管之间的密切对话
在描述这三个阶段后，研究人员调查了它们的分子环境。通过将血管密度图与每个大脑区域的基因表达谱进行交叉参考，他们确定了调控每个发育阶段神经元活动与血管生长之间相互作用的分子。
虽然VEGF-A主导第一阶段，但其他分子在第二阶段接管。与神经元活动相关的两种分子Apelin和Wnt9a似乎指导血管在神经回路最需要的地方密集化。
相反，蛋白Slit2和血管紧张素原（angiotensinogen）作为抑制信号，防止在不需要的地方过度血管化。
这种集成的刹车和加速系统构成了大脑血管组织多样性的基础，并随着其成熟和对小鼠幼崽体验的响应，塑造了血管结构。
生物医学研究的实际意义
除了这些基本见解外，Lambada已经确立为各种研究团队的宝贵资源。
"我们的数据正被研究人员用于研究青春期下丘脑-垂体复合体中的激素运输、先天性耳聋中助听器使用相关的血管恢复以及发育期间饮食的影响，"Nicolas Renier表示。
从长远来看，研究团队旨在解决一个关键问题：早期神经发育的改变如何削弱大脑血管网络，并创造使个体多年后易患神经退行性疾病的条件？
"一项关于先天性听力损失与痴呆症风险之间联系的研究项目已经在与巴黎听力研究所（Institut de l'audition）合作下展开。研究前景广阔，"研究人员总结道。
出版详情
Elisa de Launoit等人，《小鼠脑出生后血管化的时空动态》，《细胞》（2026）。DOI: 10.1016/j.cell.2026.03.013。
期刊信息：《细胞》（Cell）
关键医学概念
VEGFA基因、空间转录组学、血管紧张素原
临床类别
神经学
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