增强大脑废物处理系统的药物首次被确认能够更好地清除与阿尔茨海默病相关的蛋白。一种常用作镇静剂的疗法与一种预防危险低血压的药物组合，似乎能安全有效地清除与疾病相关的蛋白，可能将发病推迟七年。
哈佛大学的Shiju Gu（未参与该研究）表示：“这是向前迈出的重要一步。它可能使神经退行性疾病患者受益，即使对健康人，或许也能用来最大化大脑功能。”
大脑通过类淋巴系统清除代谢废物，该系统是围绕血管的通道网络，将废液泵至淋巴系统，再运至血液中处理。类淋巴系统在深度睡眠阶段最活跃，此时慢脑波有助于推动从脑细胞释放的废液。但该系统会随年龄增长而受损，尤其在阿尔茨海默病期间。
研究人员此前发现，常用作医疗程序镇静剂的右美托咪定能增强小鼠的慢脑波，并改善大脑清除废液的能力，且在阿尔茨海默病小鼠模型中减缓了认知衰退。
为探索右美托咪定在人体中的效果，加州红木城制药公司Applied Cognition的Paul Dagum及其同事招募了19名平均年龄60岁的成年人，在实验室中剥夺睡眠一夜。次日早晨，这些无慢性疾病或脑部问题的参与者提供血样作为基线测量。之后，他们接受4小时的右美托咪定输注，同时服用治疗低血压的药物米多君（右美托咪定的常见副作用）。醒来后，参与者再次提供血样。几周后，研究人员重复实验，但这次参与者服用安慰剂药片和生理盐水输注。然后比较两次午睡后的血样，并校正基线差异。
结果显示，服用右美托咪定和米多君（该公司将其合称为ACX-02）比安慰剂/盐水干预更能有效清除两种特别容易错误折叠并形成团块的淀粉样蛋白和tau蛋白。团队估计，若ACX-02的效果持续数年，可将阿尔茨海默病的发病或恶化推迟约七年——基于通常发展为该病的人群中错误折叠淀粉样蛋白的水平。Dagum说：“对高风险人群而言，这将是一个显著且有意义的效应。”团队成员、华盛顿大学西雅图分校的Jeff Iliff补充道。
Gu同意ACX-02的改善幅度可能提供约七年的阿尔茨海默病缓解，但补充说这仅是估算。他表示，我们仍不清楚该疗法是否真的减少脑内淀粉样蛋白和tau蛋白团块——许多人认为这正是阿尔茨海默病症状的驱动力。
波恩德国神经退行性疾病中心的Natalie Beschorner表示，该估算假设血液中淀粉样蛋白标志物的减少与脑内淀粉样蛋白团块的减少有关，进而可能减缓阿尔茨海默病进展。“因此，虽然计算表明可能具有有意义的效应，但应将其视为假设，而非临床获益的预测。”
进一步分析表明，ACX-02似乎通过增加大脑从浅睡眠向深睡眠过渡阶段的慢脑波数量来发挥作用。它还能增加脑内液体的流动，从而更快清除废物。Iliff说，最后，它似乎使血管更强烈地扩张和收缩，从而更有力地推动液体沿类淋巴通道流动。
清除淀粉样蛋白团块的抗体疗法（如lecanemab和donanemab）已在美国和英国获批，但它们对症状的影响有限，且副作用包括脑出血和肿胀。Beschorner说：“对新疗法的需求巨大——我们知道目前用于阿尔茨海默病的抗体并未真正奏效，且可能引起严重副作用。”在Iliff的试验中未观察到严重副作用。Dagum说，增强类淋巴系统不会像抗体疗法那样激活大脑免疫细胞，从而迅速增加副作用风险。ACX-02还能同时清除β-淀粉样蛋白和tau蛋白，这可能意味着其认知益处更大，团队计划在早期阿尔茨海默病患者的研究中验证这一点。
Gu承认，先前从阿尔茨海默病患者脑中清除错误折叠β-淀粉样蛋白和tau蛋白的努力效果有限。但他补充说，如果新方法安全有效，可能具有广泛用途。“它可能使其他由错误折叠蛋白积聚引起的脑部疾病患者受益，例如帕金森病。”Iliff说，甚至可能开发出右美托咪定的药丸形式，用于治疗睡眠剥夺后的注意力不集中。
参考：medRxiv DOI: 10.64898/2026.03.10.26348048
主题：阿尔茨海默病
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