新型基于CRISPR的体内疗法lonvoguran ziclumeran（lonvo-z）在HAELO随机试验中大幅降低了遗传性血管性水肿（HAE）的发作频率。单次输注后，HAE发作相对减少87%，从第5周到第28周平均每月发作0.26次，而安慰剂组为2.10次（P<0.001）。该结果同时发表在《新英格兰医学杂志》上。同期，62%接受lonvo-z治疗的患者被研究者认为无需长期预防即可无HAE发作，而安慰剂组仅为11%，研究人员在伊斯坦布尔举行的欧洲过敏和临床免疫学会议上也报告了该数据。相比之下，关键试验中长期预防治疗可实现40-60%的无发作率。但Cohn团队指出：“然而，在2025年一项针对未参与临床试验的遗传性血管性水肿患者的调查中，80%的患者报告仍有发作，尽管89%的患者报告使用了长期预防治疗。”他们总结道：“这些数据支持将lonvo-z作为遗传性血管性水肿的潜在治疗方案。”
HAE是一种与C1抑制剂水平低相关的罕见遗传性疾病，导致血浆激肽释放酶水平升高，进而引发缓激肽过度生成。缓激肽与血管壁上的受体结合，使血管扩张并导致周围组织积液，从而引起皮下、黏膜和黏膜下组织的暂时性局部肿胀，主要影响四肢、躯干和面部皮肤，以及胃肠道、生殖器和喉部。Lonvo-z通过灭活KLKB1基因（该基因通过激肽释放酶导致缓激肽产生）发挥作用。它使用脂质纳米颗粒将CRISPR基因编辑递送至肝脏（激肽释放酶前体——前激肽释放酶的主要来源），而非病毒载体。Lonvo-z作为一次性门诊静脉输注给药，输注时间2至4小时。
研究人员写道：“尽管按需治疗和长期预防的可用性改善了遗传性血管性水肿的管理，但疾病控制不完全、治疗可及性不足以及终身用药需求仍给患者带来负担。”III期HAELO试验共纳入80名16岁及以上、伴有C1抑制剂缺乏的遗传性血管性水肿患者。他们按2:1的比例随机分配，接受单次静脉输注lonvo-z（50 mg）或安慰剂。患者在导入期开始前至第28周结束期间不得使用长期HAE预防。研究人员称，该队列的人口统计学特征（中位年龄41.5岁，69%为女性，71%在入组前使用长期预防）具有较好的代表性，导入期HAE发作率为每月3.5次。研究人员报告：“在预先指定的亚组分析中，结果总体一致。”在关键次要终点方面，lonvo-z相比安慰剂显示出显著获益：需要按需治疗的经研究者确认的发作平均月率（相对风险降低89%）以及中重度发作（相对风险降低91%），同时从基线至第28周的生活质量总评分改善具有临床重要性。研究人员指出：“尽管III期试验在第28周后的随访时间有限，只有8名分配到lonvo-z组的患者获得长达40周的数据，但这些患者的低发作率得以维持。” Lonvo-z组无患者重新开始长期预防治疗，而安慰剂组有2名。在前28周内，几乎所有患者（lonvo-z组92%，安慰剂组86%）在输注lonvo-z或安慰剂后报告了不良事件。在lonvo-z组更常见的不良事件中，影响超过10%患者的事件包括输注相关反应、头痛、疲劳、背痛和上呼吸道感染。约10-15%接受lonvo-z治疗的患者出现短暂、可自行恢复的肝酶升高。在中位7.5个月的随访中，未观察到lonvo-z相关严重或3级及以上不良事件。研究人员写道：“lonvo-z治疗后对KLKB1基因的编辑旨在永久性保持”，而早期研究患者长达3年的随访证据表明情况确实如此。他们指出，患有罕见先天性血浆激肽释放酶缺乏症（Fletcher因子缺乏症）的患者是健康的，且活化部分凝血活酶时间延长但无相关出血风险。他们补充说，虽然难以得出确切结论，但lonvo-z未观察到活化部分凝血活酶时间延长，可能由于残留血浆激肽释放酶水平较低。开发商Intellia Therapeutics宣布计划于今年下半年向FDA提交批准申请。该公司表示，如果获批，lonvo-z将成为首个用于任何适应症的体内CRISPR-Cas基因编辑疗法。该试验由Intellia Therapeutics资助。Cohn披露了与Intellia Therapeutics、ADARx、Astria Therapeutics、BioCryst Pharmaceuticals、CSL Behring、HAE International、Ionis Pharmaceuticals、KalVista Pharmaceuticals、Neopharmed Gentili、Otsuka Pharmaceutical、Pharvaris和Takeda Pharmaceutical的关系。
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