根据华盛顿大学医学院研究人员的一项新研究，雌性激素可以防止雄性大鼠在慢性疼痛条件下增加芬太尼的摄入量。这项研究结果可能有助于解释为什么男性比女性更容易滥用阿片类药物并导致过量死亡。
自1999年以来，阿片类药物危机已在美国夺去了超过五十万人的生命，其中约四分之三为男性。尽管男性滥用阿片类药物和过量死亡的比例较高这一现象已被广泛记录，但其背后的原因尚不清楚。
华盛顿大学医学院圣路易斯分校的研究人员进行了一项针对大鼠的新研究，表明其中一个潜在原因是生物学因素。患有慢性疼痛的雄性大鼠随着时间推移会自行增加芬太尼的剂量，而同样患有慢性疼痛的雌性大鼠则保持稳定的摄入量，这与人类的情况相似。研究人员发现，这种行为差异是由性激素驱动的：给雄性大鼠施用雌激素后，它们的芬太尼摄入量保持稳定。
该研究结果于2025年3月10日发表在《神经元》杂志上，表明男性和女性使用和滥用阿片类药物的不同可能受到性激素的影响。更深入地了解性激素如何与慢性疼痛相互作用，可能会为应对阿片类药物危机提供新的方法。
“这些数据表明，由于性激素的平衡，男性在疼痛情况下可能天生就更容易滥用阿片类药物，”主要作者、华盛顿大学医学院麻醉学亨利·埃利奥特·马林克罗特教授José Morón-Concepción实验室的博士后研究员Jessica Higginbotham说。“我们在这项研究中专注于雌激素，但我认为我们看到的效果不仅仅是因为雌激素。更有可能是体内所有性激素的平衡影响了风险。男性和女性拥有相同的性激素，只是数量不同，我们的数据表明，女性的性激素平衡更为保护性。但如果这种平衡发生变化，发展成阿片类药物使用障碍的风险也可能随之改变。”
疼痛对阿片类药物愉悦感的影响
大多数滥用阿片类药物的人是为了缓解疼痛，但男性比女性更容易因阿片类药物过量死亡，尽管他们经历的慢性疼痛较少。科学家推测，除了慢性疼痛之外，还有其他因素使男性面临更高的阿片类药物管理问题的风险。
当一个人（或一只大鼠）服用如芬太尼这样的阿片类药物时，它会在大脑中产生两种作用。药物会阻断疼痛信号的传递，从而缓解疼痛，并触发大脑奖励中心释放多巴胺，产生欣快感。Morón-Concepción及其实验室成员之前的研究表明，疼痛本身会影响大脑中的多巴胺水平，提示阿片类药物和疼痛可能相互作用影响多巴胺水平。
为了理解疼痛如何以性别特异性方式影响阿片类药物寻求行为，Higginbotham和Morón-Concepción研究了患有慢性足部疼痛的大鼠。他们发现，在触碰大鼠足部时，雄性和雌性大鼠在感受到疼痛的程度上没有差异。他们还发现，无论性别如何，一剂芬太尼提供的疼痛缓解程度也没有差异。然而，在为期三周的研究过程中，雄性大鼠不断增加芬太尼的摄入量，而雌性大鼠则没有。
研究人员发现，雄性和雌性大鼠在服用芬太尼后释放的多巴胺量存在重要差异。雌性大鼠在整个实验过程中，无论是否处于疼痛状态，都释放相同数量的多巴胺。未处于疼痛状态的雄性大鼠也像雌性大鼠一样反应。相比之下，处于慢性疼痛状态的雄性大鼠随着时间推移会产生越来越多的多巴胺响应。换句话说，疼痛使雄性大鼠从阿片类药物中获得的愉悦感更强，但对雌性大鼠则没有这种效果。
“我们原本以为雄性大鼠可能对芬太尼产生了耐受性，需要更多的药物来缓解疼痛，但这并不是原因，”精神病学和神经科学教授Morón-Concepción说。“雄性大鼠增加了芬太尼的摄入量，是为了体验那种越来越强的快感。在雄性大鼠中，但不是雌性大鼠中，疼痛状况本身影响了大脑的奖赏中心，驱使它们摄入更多的药物。”
雌激素减少芬太尼使用
进一步的实验揭示了性激素是造成雄性和雌性大鼠多巴胺反应不同的原因。
卵巢是雌性性激素的主要来源，产生雌激素、孕酮和少量睾酮。研究人员发现，切除卵巢的雌性大鼠对芬太尼的反应类似于雄性大鼠，多巴胺释放量增加，且阿片类药物寻求行为增加。相反，接受雌激素治疗的雄性大鼠表现出类似雌性大鼠的多巴胺反应和阿片类药物寻求行为。Higginbotham表示，这些发现表明，绝经后雌激素水平下降可能是老年女性阿片类药物滥用率较高的一个原因。
“我们现在可以开始思考如何找到正确的激素平衡，以预防慢性疼痛患者的阿片类药物使用障碍，”Morón-Concepción说。“我们还没有研究其他性激素如睾酮或孕酮的作用。是否存在一种完美的激素组合可以逆转疼痛对阿片类药物使用的影响？这是我们想要找出的问题。”
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