化疗不仅攻击癌细胞，也常常对神经系统造成损害。在接受治疗的第一个月内，约68%的患者会发展出化疗引发的周围神经病变（CIPN），即使在治疗结束六个月后，仍有30%的患者持续受到神经疼痛、刺痛或麻木的困扰。但面对这种治疗后的副作用，我们目前有哪些应对措施？
在一项对近2000名癌症幸存者的调查中，超过70%的受访者报告了手足部位的症状，许多人表示这些症状影响了日常活动，如行走、家务、爱好和睡眠。一位受访者描述了自己在化疗结束后仍长期失去行走信心并面临睡眠障碍的挑战。
然而，尽管CIPN非常常见且可能对生活产生重大影响，目前尚无获批的预防性治疗方案。医生通常推荐使用度洛西汀（duloxetine）来缓解症状，但除此之外，治疗选择非常有限。
这一现状正在开始改变。一些新疗法正在研发中，其中最突出的是Asahi的ART-123。几周前，该药物在日本进入III期临床试验，以评估其是否能预防接受奥沙利铂治疗的结直肠癌患者的CIPN。
什么是CIPN？
化疗引发的周围神经病变（CIPN）是癌症治疗中最常见的副作用之一。它由某些化疗药物引起的神经损伤导致，通常表现为手脚的刺痛、麻木、灼热感或疼痛。在更严重的情况下，患者可能会出现肌肉无力、协调障碍或行走困难，这些症状可能在治疗结束后持续很长时间。
几种类型的化疗药物已知会引发这种病症。铂类药物如顺铂和奥沙利铂是最常被记录的罪魁祸首，一些研究报告称接受奥沙利铂治疗的患者中高达90%会出现CIPN。紫杉烷类药物，如用于乳腺癌和卵巢癌的紫杉醇和多西他赛，是另一大主要原因。长春花生物碱，常用于血液癌症，也可能损害周围神经，尽管其作用方式略有不同。
除了症状本身，CIPN的挑战在于它对癌症治疗整体过程的影响。疼痛或功能丧失可能变得如此严重，以至于患者不得不减少化疗剂量或完全停止治疗。在一项涉及接受紫杉烷类药物治疗的乳腺癌患者的研究中，近40%的患者需要调整剂量。这些中断可能会影响治疗效果，造成生活质量与癌症控制之间的艰难权衡。
为什么CIPN难以治疗？
治疗CIPN就像是在瞄准一个移动的目标。研究人员并不完全清楚其损伤机制，可能是神经炎症、氧化应激和线粒体功能障碍的混合结果。但目前尚无单一机制能完全解释该病症。研究表明，化疗药物可能对神经及其支持细胞造成直接损害，干扰神经-胶质信号传导，并激活脊髓和背根神经节中的炎症通路。但这一复杂的生物学网络使得确定明确的治疗靶点变得困难。
此外，在患者中测量CIPN也很困难。临床医生主要依赖主观报告：患者如何描述刺痛或无力，而这些描述因人而异。虽然有如NCI常见毒性标准等量表和神经传导研究等客观测试，但这些工具往往缺乏敏感性和一致性。这种不一致性使得评估药物是否真正有效变得复杂。
再加上商业因素。CIPN通常被视为生活质量问题，而非救命问题。制药公司对此持谨慎态度：一种CIPN治疗是否会影响化疗的抗癌效果？或者更糟的是，它是否会无意中促进肿瘤生长？由于这些商业和监管上的不确定性，特别是考虑到FDA关于CIPN产品的新指南草案，许多公司干脆回避这一领域。
CIPN治疗领域有哪些新进展？
经过多年被忽视的状态，CIPN领域终于出现了实质性的进展。目前最前沿的是ART-123，但越来越多的候选药物表明这一领域正在发生变化。
Asahi-Kasei的ART-123
Asahi-Kasei开发的重组血栓调节蛋白，称为ART-123或Recomodulin，是目前处于研发阶段最先进的CIPN疗法。最初在日本用于治疗弥散性血管内凝血，ART-123目前正在日本进行III期临床试验，以评估其在预防接受奥沙利铂治疗的结直肠癌患者中CIPN的效果。
其作用机制很简单：激活血栓调节蛋白会影响蛋白C并抑制TAFI，两者结合可能抑制神经炎症并保护神经功能。早期的I期和II期研究支持了这一假设，显示了良好的安全性特征和感觉症状的缓慢发作。
如果这项试验证实其疗效，ART-123可能成为首个用于预防CIPN的治疗方法。
AlgoTherapeutix的ATX01
AlgoTherapeutix的ATX01提供了一种不同的方法：一种非阿片类局部凝胶，靶向皮肤神经中的伤害感受钠通道。2025年2月，该公司分享了其II期试验的结果。虽然总体结果受到安慰剂效应的影响，但ATX01在15%浓度时在某些地点表现突出，实现了NPRS评分上具有临床意义的1.6分疼痛减轻。
重要的是，ATX01耐受性良好，这一事后成功提供了一个明确的路线图：优化患者选择，控制安慰剂效应，并确认疗效。
Osmol Therapeutics的OSM-0205
Osmol Therapeutics的新秀OSM-0205针对一个根本问题：紫杉烷类药物引发的神经元钙超载。基于耶鲁大学实验室关于神经元钙传感器-1（NCS1）的研究，OSM-0205被设计为在化疗前静脉输注，以阻断钙激增并保护神经。
2023年8月提交了IND申请，并已在健康志愿者中启动I期临床试验。该公司计划在2026年下半年启动II期试验。
除了这些主要候选药物外，2024年Pharma-Technology的一份综述指出，目前有61种CIPN相关候选药物正在研发中，尽管其中许多仍处于临床前阶段。
即将步入正轨的领域？
CIPN正逐渐进入人们的视野。随着癌症长期生存率的提高，人们也越来越认识到周围神经病变等副作用的重要性。
在ASCO 2025会议上，多个海报展示聚焦于CIPN的发展轨迹、对生存质量的影响以及早期干预。人们不仅对CIPN对患者的意义越来越感兴趣，也对其背后的机制越来越关注。
得益于最近的综述和建模工作，科学界对其理解更加系统。例如，“3P模型”考虑了易感因素、诱发因素和维持因素。
最新的市场数据预计CIPN治疗市场将从2024年的约16.5亿美元增长，预计到2034年将达到29.5亿美元，复合年增长率约为5%至6%。这一增长反映了肿瘤支持护理领域的整体趋势，该市场在2024年规模约为350亿美元，预计到2034年将接近翻倍。
如果ART-123、ATX01或OSM-0205能够展示出显著的临床效益，这可能确立CIPN作为一个可行的商业适应症，使得化疗副作用的预防成为投资者和生物技术公司的战略重点。
【全文结束】
