摘要
研究人员开发出一种名为XL20的实验性小分子药物。XL20不会笨拙地试图清除大量细胞碎片，而是安全地穿透血脑屏障，通过阻断TDP-43蛋白上一个微小且高度特异的毒性区域来选择性地保护神经细胞。这种靶向方法成功阻止了蛋白聚集和神经元死亡，同时保持了健康的细胞功能。
关键事实
- TDP-43的普遍靶点：虽然不到10%的ALS病例是遗传性的，而超过90%是无家族史的散发病例，但几乎所有的ALS变体都具有相同的病理特征：正常的细胞蛋白TDP-43从细胞核中漂移出来，在细胞质中形成有毒的、窒息性的团块。
- 十年的精准解剖：王博士的团队没有试图完全消除这种蛋白质（因为细胞需要TDP-43才能存活，完全消除是致命的），而是花了十年时间绘制蛋白质的序列图。他们分离出一个单一的、保守的靶向区域，该区域在物种间驱动细胞毒性，而在被阻断时仍能保持健康的结构特性。
- XL20穿透血脑屏障：实验药物XL20的一个重大成就是其经过验证的能力，能够滑过血脑屏障——这是大脑严格的血管过滤网络，成功地将绝大多数传统小分子药物拒之门外。
- 延长生存期和功能保持：在动物模型中，XL20的给药显著延长了中位生存率，保持了运动神经元密度，并明显减缓了严重肌肉无力的进展。
- 逆转人类神经元损伤：在实验室环境中对源自脊髓的活体人类运动神经元进行评估时，XL20成功地与目标TDP-43区域结合，并直接逆转了正在进行的结构损伤。
- 超越ALS的意义：XL20的成功可能会重塑其他几种主要神经退行性疾病的治疗方法。异常的TDP-43聚集是LATE（一种影响33% 80岁以上人群的常见痴呆症）的绝对核心驱动因素，并且在超过50%的阿尔茨海默病尸检中发现，与加速认知能力下降相关。
来源：亚利桑那大学
肌萎缩侧索硬化症(ALS)在2014年夏天因"冰桶挑战"而广为人知。数百万人参与了这一挑战，将冰水浇在自己身上，以提高对这种毁灭性神经退行性疾病的认知并为研究筹集慈善捐款。这一挑战每年都举行，但ALS仍然没有已知的治疗方法或治愈手段。
XL20穿越血脑屏障，选择性地覆盖TDP-43蛋白的毒性结构区域，提供了一种精确的治疗机制，阻止细胞质聚集并保护人类运动神经元免受ALS退化。图片来源：Neuroscience News
现在，亚利桑那大学的研究人员发现了一种有希望的实验性药物，可以保护神经细胞免受ALS的损害。研究人员在小鼠以及大脑和脊髓中的人类神经细胞上进行研究，发现阻断ALS中涉及的一种关键蛋白的小部分可以保护该疾病损害的神经细胞。
"目前FDA批准的ALS治疗方法仅提供适度的益处。迫切需要真正的突破，"发表在《Nature Aging》杂志上的这项研究的高级作者、R. Ken Coit药学院教授王兴龙(Xinglong Wang)说。王教授与第一作者、Coit药学院助理研究教授高菊(Ju Gao)博士共同发表了这项研究。
Wang表示，ALS难以治疗，因为它通常只有在大量神经细胞损伤已经发生后才能被诊断出来。第一个症状通常是腿或手臂无力，但当症状出现时，大部分损伤已经造成。
对大多数患者来说，ALS的病因是个谜。不到十分之一的病例是通过已知的基因突变遗传的。其余超过90%的病例都是无家族史的散发病例，没有明确的遗传原因。然而，几乎所有病例都有一个共同点。一种名为TDP-43的蛋白质在神经细胞内异常聚集，无论疾病是遗传的还是非遗传的。这种聚集现在通常用于在尸检中确认诊断。
TDP-43不是一种外来或有缺陷的蛋白质，而是一种几乎所有细胞正常制造并需要其发挥功能的蛋白质。在ALS中，通常存在于脑神经细胞中的TDP-43从细胞中漂移出来，形成有毒的团块。几种理论指向许多可能的药物靶点来清除这些团块，但没有一种导致有效的治疗方法。王的团队采取了不同的方法，直接研究蛋白质本身。
Wang说："我们提出了一个从未被测试过的简单问题：TDP-43是否有一个特定的部分导致了伤害，一种药物能否在不干扰其余部分的情况下将其关闭？"
该团队发现蛋白质中有一个小区域，在从小鼠到人类的各种物种中几乎相同，许多致病突变都集中在那里。当他们在小鼠中删除这个区域时，TDP-43引起的神经细胞死亡急剧下降。移除它也保留了蛋白质的正常功能。Wang说这项工作花了十年时间，其中大部分时间都花在确认删除不会干扰健康功能并引起任何副作用上。
经过严格测试，Wang的团队缩小范围确定了一种实验性药物XL20，它可以附着在TDP-43蛋白的目标区域上。最重要的是，这种药物可以穿过血脑屏障——阻止大多数药物进入大脑的过滤器。
在小鼠中，实验药物将中位生存期延长了约一周，这对于寿命短的小鼠来说是一个有意义的改善。XL20还保护了神经细胞并减轻了肌肉无力。此外，在实验室中，该团队在人类运动神经元（大脑和脊髓中的特殊神经细胞）上测试了XL20，它逆转了一些相同的损伤。
Wang表示，由于XL20直接靶向TDP-43并且已经在人类神经细胞中起作用，它代表了未来临床开发的一个有希望的候选者。此外，由于ALS通常在症状首次出现后的几个月到几年内发展，Wang说早期治疗可能提供更大的机会来减缓疾病进展。
Wang表示，这项研究的发现可能远远超出ALS的范围。相同的TDP-43病理或异常是LATE（边缘系统为主的年龄相关TDP-43脑病）的核心，这是一种影响约三分之一80岁以上人群的常见老年痴呆症。TDP-43病理也在超过一半的阿尔茨海默病患者中发现，与更快的认知能力下降相关。
Wang说："同样的TDP-43病理与几种其他神经退行性疾病有关。如果未来的研究表明这种方法在这些疾病中也有效，它最终可能会使更大患者群体受益。"
关键问题解答
问：为什么科学家开发有效的ALS药物如此困难？
答：主要挑战有两个方面：早期诊断缺乏和大脑防御系统的复杂性。ALS通常只有在患者注意到手臂或腿部的肌肉无力后才能被诊断出来，但到那时，脊髓深处已经发生了大量不可逆转的运动神经元损伤。此外，大脑被血脑屏障保护着，这是一个严格的生物过滤器，阻止几乎所有实验药物进入。亚利桑那大学新药XL20的突破在于，它在结构上被设计为能够轻松滑过这个屏障，并直接在活体人类神经细胞内部靶向疾病。
问：什么是TDP-43，药物XL20如何在不损害健康脑细胞的情况下修复它？
答：TDP-43是你体内几乎所有细胞正常制造并且绝对需要存活的正常健康蛋白质。在ALS和某些形式的痴呆症中，这种蛋白质变坏——从细胞核中的安全家园漂移出来，在神经细胞主体中形成粘性、有毒的团块。过去药物尝试失败是因为试图完全清除整个蛋白质会杀死健康细胞。Wang博士的团队花了十年时间发现，只有TDP-43的一个微小、特定区域导致了有毒的粘性。XL20就像一个精确的盖子，只卡在那个危险点上以阻止团块形成，同时让蛋白质的其余部分完全自由地完成其正常、健康的工作。
问：这种新药能否帮助患有除ALS以外的疾病（如阿尔茨海默病）的人？
答：是的，绝对可以。虽然这项研究主要集中在ALS上，但异常的TDP-43聚集实际上是整个衰老和大脑退化领域的一个主要罪魁祸首。它是新分类的、广泛存在的老年痴呆症LATE的绝对根本原因，影响约三分之一80岁以上的人。此外，在所有阿尔茨海默病患者尸检中，超过一半发现了有毒的TDP-43团块，它导致认知能力下降的速度更快。因为XL20直接针对核心TDP-43聚集机制，它最终可能成为一种广谱保护盾，保护数百万老年患者免受多种形式的痴呆症侵害。
编辑说明
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关于此ALS和神经药理学研究新闻
作者：Niranjana Sahasranamam Rajalakshmi
来源：亚利桑那大学
联系人：Niranjana Sahasranamam Rajalakshmi – 亚利桑那大学
图片：图片归Neuroscience News所有
原始研究：开放获取。
"靶向TDP-43低复杂度结构域内保守区域的治疗对肌萎缩侧索硬化症小鼠具有神经保护作用并延长生存期"，作者：高菊(Ju Gao)、Devanshi Shukla、丁卯(Mao Ding)、秦思越(Siyue Qin)、唐帆(Fan Tang)、Evelyn Guerrero、Lauren Vicuna、徐嘉伟(Jiawei Xu)、李洪玲(Hongling Li)、Masaru Miyagi、李攀(Pan P. Li)、梁晶晶(Jingjing Liang)和王兴龙(Xinglong Wang)，《Nature Aging》
DOI:10.1038/s43587-026-01166-3
摘要
靶向TDP-43低复杂度结构域内保守区域的治疗对肌萎缩侧索硬化症小鼠具有神经保护作用并延长生存期
编码TAR DNA结合蛋白43 (TDP-43)的TARDBP基因的常染色体显性突变导致肌萎缩侧索硬化症(ALS)，而TDP-43病理是多种与年龄相关的神经退行性疾病的标志。尽管其具有病理作用，但由于缺乏针对TDP-43神经毒性的安全有效分子，有效疗法仍然有限。
我们发现跨越320-340位残基的保守α-螺旋区域（保守区域或CR）是TDP-43神经毒性的可治疗靶点。删除CR显著抑制了TDP-43诱导的神经元死亡。
基于结构的虚拟筛选确定了XL20，这是一种能够穿透大脑的小分子，它与CR结合并提供神经保护，同时不影响TDP-43剪接活性。XL20减轻了运动神经元损失，在TDP-43 p.Ala315Thr ALS小鼠中延长了生存期，并增强了p.Gln331Lys诱导的多能干细胞衍生的人类ALS运动神经元的神经元功能。
从机制上讲，靶向CR抑制了TDP-43的线粒体定位并恢复了线粒体功能，可能是通过液-液相分离实现的。我们的发现强调CR是TDP-43相关神经退行性变的治疗靶点，并支持CR结合小分子作为治疗候选物。
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