加州大学洛杉矶分校健康琼森综合癌症中心的研究人员发现了一种潜在的新策略，利用现有的自身免疫药物来预防甚至逆转免疫检查点抑制剂引发的1型糖尿病，这是一种癌症免疫疗法的罕见但生命威胁的副作用。
这项发表在《JCI Insight》杂志上的研究，确定了一组新的参与免疫检查点抑制剂引发的1型糖尿病的免疫细胞，并显示了JAK抑制剂——一种美国食品药品监督管理局（FDA）已经批准用于银屑病和关节炎等疾病的药物——可以阻止对胰腺中产生胰岛素细胞的自身免疫攻击，并在某些情况下，可以在临床前模型中逆转损伤。
这些发现指向了一种保护患者免受癌症免疫疗法这一严重内分泌相关并发症的新方法，目前尚无有效的方法来预防或逆转其影响，同时又不影响癌症治疗的效果。
“这是我们首次找到一种有意义的方式来干预这些毒性反应，”加州大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院内分泌学、糖尿病和代谢部门的医学助理教授兼该研究的高级作者Melissa Lechner博士说道。“随着越来越多的患者接受早期和可能治愈性癌症的免疫疗法，预防长期的自身免疫损伤正成为生存护理的关键部分。这项研究使我们更接近于在不损害治疗的救命益处的情况下保护患者。”
像帕博利珠单抗和纳武单抗这样的检查点抑制剂通过激活免疫系统攻击肿瘤彻底改变了癌症治疗，但它们也可能导致严重的自身免疫副作用。超过三分之二接受这些治疗的患者会经历某种形式的免疫相关毒性。虽然罕见，但最严重的副作用之一是1型糖尿病，影响1%到2%的患者，并且通常是永久性的。近90%的患者需要重症监护病房进行危及生命的并发症护理，并终生依赖胰岛素。
为了更好地了解免疫检查点抑制剂引发的1型糖尿病的机制，Lechner和她的团队分析了小鼠模型中的免疫反应，以确定导致这种毒性的免疫细胞群体。
虽然过去的研究主要集中在CD8+ T细胞上，但研究团队发现了一种以前未被认识的免疫细胞群体，称为CD4+ T滤泡辅助（Tfh）细胞，在癌症免疫治疗期间对胰腺中产生胰岛素的β细胞发起激进的自身免疫攻击中起着主要作用。这些细胞产生两种关键的信号分子，IL-21和干扰素γ（IFNγ），它们推动了对胰腺的免疫攻击。
然后，研究团队测试了JAK抑制剂是否能够阻止小鼠模型中免疫检查点抑制剂引发的1型糖尿病的发生。这些抑制剂可以阻断IL-21和IFNγ通路。
他们发现这种治疗不仅阻断了IL-21和IFNγ的影响，而且还能减少Tfh细胞的数量，并在某些情况下恢复正常的血糖水平，表明其不仅具有预防作用，还可能逆转疾病。
Lechner说：“这是首次研究确定Tfh细胞和IL-21/IFNγ通路是检查点抑制剂引发的1型糖尿病的关键驱动因素。”“重要的是，我们展示了这种通路可以使用一种已经获得FDA批准并广泛可用的药物进行治疗，而不会削弱免疫系统对抗癌症的能力。”
该团队之前还表明，同样的细胞群体参与了检查点抑制剂引起的甲状腺毒性，这表明多个自身免疫副作用之间存在共同的机制。
Lechner说：“这些CD4+ T细胞似乎在不同的自身免疫毒性中起着共同的作用。它们甚至可能被用作预测性生物标志物，以在症状开始前识别高风险患者。”
研究团队现在正在努力启动一项首次在人体中进行的临床试验，以测试这种方法在免疫治疗后患上糖尿病的癌症患者中的效果。
Lechner表示：“如果我们能使免疫疗法更安全，特别是对于那些患有预先存在的自身免疫疾病的患者，他们经常被排除在试验之外，我们就能扩大这些疗法的适用范围。我们还可以开始为成千上万生活在永久性副作用中的患者提供真正的解决方案。”
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