过去十年，神经退行性疾病研发已负责任地回答了一个基础性问题：我们能否在持续数年而非数月的疾病早期进行识别和干预？
在阿尔茨海默病领域，答案已是肯定的。研究表明，可以在症状出现前识别高风险个体，在正式诊断前测量生物变化，早期干预在科学上是可行的。
重要的是，这些进展已不再局限于学术原型。日益完善的数字、影像和人工智能驱动工具生态系统（其中一些已在临床研究中得到验证或正通过监管审批）现可支持在诊断前数年的风险识别工作。研究表明，与阿尔茨海默病相关的生物标志物变化可能在临床症状出现前十余年就已显现。
阿尔茨海默病研究已比其他任何神经退行性疾病更接近早期干预的现实。曾经的科学愿景如今日益可行，为探索其他神经退行性疾病早期阶段方法的研究赞助方提供了参考点。与此同时，这一进展也带来了更复杂的治疗开发阶段。在阿尔茨海默病领域，讨论已从"早期干预是否可行"转向"赞助方如何规模化实施早期识别"以及"如何设计试验来证明有意义的长期益处"。公众准备度并非这一转变的限制因素。2025年阿尔茨海默病协会对1700多名成年人的调查显示，近五分之四的受访者表示希望在症状出现前知道自己是否患有阿尔茨海默病，超过90%的人表示如果可用，他们会选择简单的血液检测。
以下我们将探讨这一转变在实践中的含义：具体而言，早期识别如何改变试验设计，赞助方可能面临哪些操作挑战，以及在筛查、终点和参与方面需要哪些进一步的演进来支持神经退行性疾病的早期研究。
早期干预基础已建立
过去几年阿尔茨海默病领域的大部分进展实际上都集中在为早期行动构建基础设施。
从生物学角度，现在已更清楚地认识到该疾病在临床症状出现前很久就开始发展。这一认识伴随着检测技术的进步，包括：
- 液体生物标志物：能在疾病早期提示淀粉样蛋白和tau蛋白病理（例如，血浆Aβ42/40比值；磷酸化tau蛋白，如p-tau181或p-tau217；以及神经丝轻链(NfL)）。
- 神经影像学：可在诊断前数年可视化病理变化（例如，淀粉样蛋白PET成像、tau蛋白PET成像和显示海马萎缩的容积MRI）。此外，新兴的视网膜成像技术（包括光学相干断层扫描[OCT]和OCT血管造影）可捕捉与临床前期和早期阿尔茨海默病相关的神经退行性和微血管变化——这些技术也在多模式早期检测策略中作为补充生物标志物使用。
- 数字和认知工具：能够检测细微的纵向衰退（例如，计算机化认知评估、基于智能手机的认知任务、来自可穿戴设备的被动数字生物标志物，或语音分析）。
- 人工智能驱动方法：整合影像、实验室、人口统计和临床数据来估计疾病进展风险（例如，结合PET/MRI、血液生物标志物、认知评分和人口统计数据的多模态机器学习模型来预测疾病轨迹）。
重要的是，这些工具并不取代神经退行性疾病临床试验中既定的监管终点，而是更早、更高效地进行风险分类的方法。这些检测工具的出现反映了行业的共识：仅靠晚期筛查不足以支持大规模的早期干预试验。
除更早识别风险外，基于生物标志物的筛查还能实现更精确的试验人群富集。通过更早地缩小入选范围，赞助方可将资源集中在最可能进展的个体上，提高早期研究中的信号检测能力，同时减少不必要的后续筛查。
从这个意义上说，该领域已经跨越了一个关键门槛。阿尔茨海默病的早期干预已不再是理论。科学基础存在，试点项目正在进行中，多种风险富集和预筛查方法已显示出前景。
进入"下一步该做什么？"阶段
随着早期检测工具的成熟，阿尔茨海默病研究格局现在由一套不同的问题定义，这些问题超出了生物标志物和算法的范畴。如今的挑战不再是寻找信号，而是将这些信号整合到操作上可行、符合不断演变的监管期望并在长期内可持续的R&D工作流程中。
这一"下一步该做什么？"阶段遇到了几个现实问题：
- 筛查可以更早识别高风险个体，但确诊诊断仍资源密集。
- 试验可以向前推进，但终点需要更长时间才能达到。
- 参与者可以更早入组，但必须在多年内保持留存率，并考虑生活变化和对持续参与的兴趣变化。
- 技术可以缩小人群范围，但医疗系统尚未针对广泛的早期筛查进行优化。
本质上，行业正从早期干预的科学验证转向需要为实施复杂性进行规模化。
当衰退被延迟：重新思考试验设计
在阿尔茨海默病中更早介入从根本上改变了试验的设计和执行方式。传统的阿尔茨海默病研究建立在相对较短时间内可测量的衰退基础上。相比之下，早期干预研究必须考虑：
- 更缓慢的疾病进程。
- 更少的重要事件，例如向症状性疾病转化。
- 更依赖纵向测量而非短期变化。
在此背景下，有意义的益处越来越不是通过短期改善来定义，而是通过减缓进展或延迟临床症状发作的证据来定义。这些目标需要更长的观察期、敏感的纵向测量，以及对成功构成的清晰共识。
因此，赞助方正越来越多地将事件发生时间结果、生物标志物轨迹以及敏感的认知或数字测量结合起来，以建立疗效信号。然而，监管框架仍以针对疾病后期开发的终点为基础。
随着干预措施在疾病进程中更早介入，利益相关方越来越面临一个现实：明确的益处衡量可能需要更长时间才能显现。阿尔茨海默病研究凸显了在目标是减缓或预防衰退时，需要仔细重新考虑什么是有意义的R&D成功。
规模化筛查：雄心与现实相遇
最关键的"下一步该做什么？"问题可能是操作层面的。
早期干预试验需要接触大量人群，其中许多人无症状且未意识到自身风险。如果没有可扩展的预筛查方法，筛选失败率会迅速影响试验的可行性和效率。
为此，阿尔茨海默病试验正越来越多地采用多步骤筛查策略，通常从传统专科诊所之外开始。这些方法可能包括：
- 远程认知或数字评估以识别早期信号。
- 利用常规临床或实验室数据进行风险分层。
- 选择性转诊至高级影像或生物标志物检测。
这些进展对早期神经退行性疾病试验的实施也有实际影响。更早的风险分层减少了对晚期专科中心招募的依赖，支持更分散或混合的试验模式，扩大了地理和护理环境的覆盖范围，同时帮助试验点管理高筛选失败率带来的资源需求。
扩大患者筛查的努力已扩展了早期干预的利益相关者生态系统。初级保健提供者、患者倡导组织、诊断网络和数字健康平台在更早阶段识别高风险个体方面正发挥越来越重要的作用。
更早、侵入性更小的筛查方式也为吸引更年轻、仍无症状的个体打开了大门，这些个体可能更愿意接受风险意识、生活方式改变，并长期参与以预防为重点的研究。
尽管神经退行性疾病社区在更早阶段识别个体方面取得了实质性进展，但一个剩余的挑战是如何将这些方法合理整合到最初并非为解决临床前期或早期神经退行性疾病而设计的医疗路径中。如何协调和支持这些利益相关方将在"下一步该做什么？"的后续步骤中得到解决。
长期旅程中的参与者参与
更早干预也改变了参与者的体验，并进而影响了试验操作。
个体可能在没有可测量认知障碍的情况下进入研究，并被要求承诺多年随访，同时对个人益处仍不确定。这一现实提高了以下方面的重要性：
- 持续、适应性同意模式，将同意视为动态过程而非一次性事件。
- 长期参与策略，包括定期沟通、支持和减少负担。
- 关于风险演变、研究目标和参与期望的清晰一致沟通。
阿尔茨海默病试验实际上正在重新定义参与为纵向伙伴关系，而非单一临床事件。
对更广泛神经退行性疾病领域的启示
虽然阿尔茨海默病研究进展最为领先，但其经验正日益影响整个中枢神经系统研发。
帕金森病、肌萎缩侧索硬化症、多发性硬化症和其他神经退行性疾病都在探索更早的生物标志物和基于风险的识别方法。神经丝轻链等跨疾病测量方法正作为超越单一疾病的神经退行性指标获得认可。
从管理晚期阿尔茨海默病症状转向更早的疾病理解和主动管理，引入了更长的开发时间线和更大的操作需求，但有望带来更持久的长期结果。
从早期前景到持续进展
对阿尔茨海默病而言，生物标志物发现、临床前期检测和风险分层的早期步骤已经完成。行业现已坚定地处于"还需要什么？"阶段。
回答这个问题需要在多个方面取得进展：
- 就反映早期益处的终点达成一致。
- 监管机构对随时间推移显现的证据持开放态度。
- 大规模早期筛查的操作模式。
- 在症状出现前很久就与参与者保持持续参与。
在阿尔茨海默病中开创的早期干预策略已从根本上重塑了神经退行性疾病的研宄和治疗方法，建立了一个以生物标志物驱动、临床前期为主的框架，现正被应用于多种神经退行性疾病。
阿尔茨海默病中正在发生的一切正日益影响赞助方如何思考其他病理在症状出现前数年的神经退行性疾病。下一章将不由早期行动是否可能定义，而由生态系统如何在不同疾病、时间线和护理环境中有效支持它来定义。
作者简介
Marek Bieniek医学博士是IQVIA中枢神经系统卓越中心医学策略高级总监。Bieniek是一名获得委员会认证的神经科医生，在神经学领域拥有25年以上的经验，在制药行业的医学事务方面拥有10多年的经验，主要涉及多发性硬化症和阿尔茨海默病，以及6年以上的临床研究经验。他的临床和行业角色主要与多发性硬化症、痴呆症和罕见疾病相关。在IQVIA中枢神经系统卓越中心的现任职位中，Bieniek应用其对药物生命周期各阶段的广泛实用知识，支持神经疾病创新疗法的开发。
Anu Chaudhary博士是IQVIA实验室全球免疫学技术负责人。Chaudhary是IQVIA实验室全球免疫学检测的技术负责人，负责监督支持临床检测需求的检测开发和执行。她在化学、细胞生物学、微生物学和免疫学方面受过培训，在基础和临床研究、检测开发和药物发现方面拥有28年以上的经验。Chaudhary在SUNY-Stony Brook获得博士学位，并在哈佛医学院和弗雷德·哈钦森癌症中心进行了博士后研究。
Elizabeth Marriott医学博士是IQVIA中枢神经系统卓越中心医学策略医学总监。拥有近二十年临床经验的Marriott是一名获得委员会认证的神经科和血管神经科医生。在IQVIA中枢神经系统卓越中心的职位中，她支持广泛神经系统疾病治疗的开发，重点关注血管和急性神经科适应症。Marriott在临床试验设计和执行方面拥有深厚专业知识，这得益于她在联合委员会认证的综合和初级卒中中心的领导经验。她的临床研究背景包括卒中治疗和预防、疫苗试验以及其他一般适应症研究。
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