一个由美国多所合作机构组成的研究团队开发出一种超分辨率光声成像方法，能够追踪脑内单个红细胞，以更清晰的视角观察中风后微血管如何重新分配血流和氧气，为更好地理解血管性痴呆、阿尔茨海默病和脑小血管疾病开辟了道路。
大脑依赖持续、精确调节的氧气和营养物质供应，这些物质通过遍布神经组织的复杂微血管网络输送。尽管现代脑成像技术使科学家能够以极高的精度监测单个神经元的活动，但检查大脑最小血管的能力仍然有限。这一技术短板限制了人们对脑小血管疾病的研究。
在此背景下，圣路易斯华盛顿大学（WashU）和西北大学的研究人员开发了一套旨在填补这一空白的显微成像平台。该团队由圣路易斯华盛顿大学麦凯尔维工程学院生物医学工程系的Song Hu教授领导，创建了超分辨率功能光声显微镜（SR-fPAM）。
该方法使研究人员能够追踪单个红细胞的运动，并测量其光学特性与氧合相关的改变，从而在单细胞分辨率下生成小鼠大脑中的血流和氧分布图像。
该研究描述了一种以远超传统光声方法的细节来可视化微血管功能的方式。这一进展至关重要，因为大脑的最小血管在组织存活、代谢支持和神经元性能中扮演核心角色，但同时在活体组织中难以同时获得结构和功能细节。
光声显微镜依赖于一个成熟的物理原理：红细胞中的血红蛋白因携带氧气而自然吸收光。当受到短激光脉冲照射时，吸收的能量会产生超声波，这一现象称为“光声效应”。科学家可以检测这些波来构建血管图像，无需添加荧光或放射性标记。传统的光声显微镜在血管成像中已被证明有效，但无法实现真正的三维单细胞分辨率。
该团队试图克服这一局限，他们构建了一台高速光声显微镜，能够以毫秒级间隔从同一脑区捕获图像。这种速度使研究人员能够追踪红细胞在毛细血管中单列移动以及在较宽血管中成群移动的轨迹。通过逐帧追踪这些细胞，并利用计算重构组合其运动路径，研究人员以单细胞分辨率生成了大脑微血管网络的三维图谱。
“与超分辨率荧光和超声成像类似，SR-fPAM利用高速成像追踪动态，并利用这些信息识别出小于常规分辨率极限的特征。”Song Hu教授说。
“我们将多个时空获取的帧压缩为一帧，分辨率显著提高。”他补充道。
这一原理将SR-fPAM置于更广泛的超分辨率方法家族中，这类方法利用时间上的运动来推断比仪器名义极限更精细的细节。在这个案例中，运动信号源是红细胞，它不仅是血管结构的被动标记，还是氧气运输的功能报告器。这种组合赋予该方法独特的能力——它能同时显示血液流向何处、流速如何，以及同一三维微血管景观中氧气输送的变化。
在旨在测试该技术病理生理条件下效果的实验中，研究人员使用SR-fPAM观察小鼠经诱导中风后脑内发生的变化。他们发现，当单根微血管受阻时，相邻血管几乎立即改变了血流模式。红细胞通过替代路径分流，这有助于维持因阻塞而处于危险中的组织的氧气供应。这些观察直接展示了大脑在最小尺度上补偿局部血管损伤的能力。
“当一根血管被阻塞时，红细胞会走替代路径以维持血流和氧气供应。”Song Hu教授说。
“利用SR-fPAM，我们不仅能观察到三维微血管的结构变化，还能看到红细胞移动的速度、流动方向如何改变以及在中风引起的缺血中它们如何向周围组织释放氧气。”他补充道。
这一发现很重要，因为脑损伤往往在宏观组织损失变得明显之前很久就从微血管水平开始。在中风、血管性痴呆和阿尔茨海默病中，局部血流和氧气处理的紊乱可能导致神经元应激、组织功能障碍和进行性认知衰退。一种能在单细胞分辨率下揭示这类变化的方法，因此可以帮助研究人员识别目前成像工具无法发现的早期疾病机制。
作者表示，他们希望将SR-fPAM与双光子显微镜相结合，后者是广泛用于活体组织观察神经元和细胞信号传导的成像技术。将这两种技术相结合，可以在同一脑组织区域内同时以单细胞分辨率观察神经元活动和微血管行为。
“这将使我们能够研究神经元和微血管如何在时空上相互协调，以及它们的动态耦合在疾病中如何被破坏。”
“这也可能帮助我们更好地解释临床神经成像技术，例如功能性磁共振成像，后者通过血管信号推断脑活动。”Song Hu教授说。
这一前景尤其重要，因为功能性磁共振成像并不直接测量神经元放电，而是通过血流、血容量和氧合的变化来推断脑活动。像SR-fPAM这样的工具可以帮助研究人员测试、修正和解释支撑广泛使用的神经成像方法的血管假设。反过来，这可以加强临床扫描的生物学解释，并提高对脑功能和疾病研究结果的信心。
Song Hu教授表示，随着该领域寻求更好的方法来检测和治疗与血管相关的痴呆，这项工作可能具有显著转化价值。
“脑小血管疾病日益被认为是认知障碍和痴呆的主要病因，而华盛顿大学在基础和临床研究方面均处于该领域前沿。”Song Hu教授说。
“如果我们能更好地了解疾病早期阶段微血管氧合和血流如何变化，可能有助于指导早期检测策略和治疗干预的开发。”
综合来看，这些发现表明SR-fPAM不仅仅是技术上的改进。该方法提供了一种观察活体大脑最小血管反应的实时三维方式，以单个红细胞作为测量单位。
对于研究血管功能障碍与神经退行性变、中风和认知衰退之间交叉领域的研究人员来说，这是有意义的一步。它使该领域更接近一种能将血液供应与神经功能并排研究的脑部观察方式。
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