科学家追踪了酒精从肠道到大脑的影响，发现了削弱血脑屏障的微生物变化，以及一种有助于修复血脑屏障的益生菌。
研究：长期饮酒通过肠脑轴破坏血脑屏障的完整性。图片来源：Syda Productions/Shutterstock.com
最近发表在《通讯生物学》上的一项研究中，研究人员确定了长期饮酒是否通过肠脑轴破坏血脑屏障(BBB)，并测试了普氏粪杆菌是否能减少血脑屏障损伤和认知能力下降。
酒精对大脑防御系统的隐性影响
三分之一的成年人定期饮酒，但许多人低估了酒精对大脑的影响。尸检研究表明存在微血管变化，而即使在戒酒后，扩散张量成像(DTI)异常仍可能持续存在，暗示着持久性损伤。
血脑屏障保护神经回路；当其被削弱时，毒素和炎症介质会进入大脑，损害记忆和情绪。同时，由饮食和饮品塑造的肠道微生物组可以通过代谢物和免疫通路向大脑发出信号。早期研究将酒精与微生物组变化以及血脑屏障功能障碍联系起来。然而，将这些变化与认知结果联系起来的人类证据在很大程度上仍是相关性的，连接两者的因果证据有限。需要进一步研究来建立机制并测试基于微生物组的干预措施。
肠道变化与大脑脆弱性的关联
研究人员根据《精神疾病诊断与统计手册》第五版(DSM-5)标准，招募了30名患有酒精使用障碍(AUD)的成年男性和30名健康男性对照组。排除了患有神经精神、感染、肿瘤、自身免疫或消化系统疾病，以及近期接触过抗生素、益生菌、益生元或长期戒酒的参与者。
他们使用简易精神状态检查(MMSE)和蒙特利尔认知评估(MoCA)记录认知能力，使用汉密尔顿焦虑量表(HAMA)和汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评估情绪，使用匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)评估睡眠，并检测包括葡萄糖、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、γ-谷氨酰转移酶(GGT)和直接胆红素(DBIL)在内的临床化学指标。
粪便16S核糖体脱氧核糖核酸(DNA)测序分析了分类群；血浆代谢物通过液相色谱-串联质谱法(LC-MS/MS)分析，结合主成分分析(PCA)和正交投影到潜在结构-判别分析(OPLS-DA)，随后进行京都基因与基因组百科全书(KEGG)富集分析。
特定病原体-free(SPF)和无菌(GF)雄性C57BL/6J小鼠每天接受25%乙醇(4 g/kg)或水的口服灌胃，持续六周。使用莫里斯水迷宫(MWM)和新物体识别(NOR)任务评估认知能力。通过20千道尔顿(kDa)异硫氰酸荧光素(FITC)-葡聚糖渗漏以及闭合蛋白-1(ZO-1)、闭合蛋白、紧密连接蛋白-5的蛋白质印迹和免疫荧光评估血脑屏障完整性。
酒精改变微生物、代谢物和认知评分
临床上，与对照组相比，AUD患者表现出更差的认知能力、更高的焦虑和抑郁水平以及更差的睡眠质量。MMSE和MoCA评分较低，而HAMA、HAMD和PSQI评分较高。常规实验室检查反映了与酒精相关的压力：红细胞和血小板减少，包括AST、GGT和DBIL在内的肝功能标志物升高。
粪便16S分析显示α多样性差异较小，但β多样性分离明显。线性判别分析效应大小突出了瘤胃球菌科和普氏粪杆菌的减少以及链球菌科和肠杆菌科的增加；在属水平上，普氏粪杆菌减少，链球菌增加。
通过LC-MS/MS进行的血浆代谢组学通过PCA区分了各组，在脂质、氨基酸和胆汁酸方面存在广泛变化。相关网络将包括普氏粪杆菌在内的差异分类群与几种改变的代谢物联系起来，但并未直接建立与认知评分的关系，表明微生物组-代谢物模式可能伴随神经行为差异。
在小鼠中，六周的乙醇摄入损害了记忆。在莫里斯水迷宫中，乙醇处理的动物显示出更长的逃避潜伏期和更少的平台穿越次数；在新物体识别中，对新物体的探索减少。血脑屏障通透性增加，以前额叶皮层(PFC)和海马体中20-kDa FITC-葡聚糖渗漏增加为证据。紧密连接完整性受损，表现为这些区域ZO-1、闭合蛋白和紧密连接蛋白-5减少，免疫荧光结果证实了这一点。
在无菌小鼠中，肠-脑通路上的因果关系得到了支持。粪便微生物移植(FMT)后，接受AUD供体微生物群的小鼠比接受健康微生物群的小鼠在前额叶皮层和海马体中显示出更多的FITC-葡聚糖渗漏。它们ZO-1、闭合蛋白和紧密连接蛋白-5的表达也较低。各组间的α多样性相似，表明仅失调的微生物群就可能削弱血脑屏障。
在治疗方面，在乙醇暴露的小鼠中补充普氏粪杆菌改善了行为和屏障功能。空间记忆有所改善，探针时间更短，平台穿越次数更多，物体识别能力恢复。通透性降低，在前额叶皮层和海马体中，紧密连接蛋白恢复到对照组水平。
微生物组组成发生改变，乳酸菌科和幽门螺杆菌科降低，而普氏粪杆菌增加。通过气相色谱-串联质谱法(GC-MS/MS)测量的短链脂肪酸(SCFAs)增加，包括丁酸、缬草酸和己酸；偏最小二乘判别分析(PLS-DA)清晰地区分了各组。由于短链脂肪酸可以增强内皮连接，改变活化B细胞核因子κ轻链增强子(NF-κB)信号传导，并减少神经炎症，这些代谢物变化为恢复提供了合理的机制。
然而，微生物的变化代表的是改变，而不是向健康群落结构的完全"恢复"。
微生物组疗法成为AUD护理的候选方案
这项研究将日常酒精暴露与具体的神经血管风险联系起来：血脑屏障渗漏增加且与认知能力下降相关。通过证明AUD微生物群在FMT后在无菌宿主中引起屏障破坏，它将肠脑轴从关联转变为因果关系。
同样重要的是，作为一种产丁酸盐的下一代益生菌，普氏粪杆菌提高了短链脂肪酸水平，恢复了紧密连接，并改善了乙醇暴露小鼠的记忆。未来向人类转化需要仔细考虑性别特异性效应、最佳剂量、微生物活性以及干预措施如何与减少酒精摄入等策略相互作用。
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