抗生素本应消灭细菌，但有时这些药物反而会赋予微生物意想不到的优势。
罗格斯大学的一项新研究显示，常用于治疗尿路感染的环丙沙星会使大肠杆菌（E. coli）陷入能量危机，这种危机不仅挽救了许多细胞的生命，还加速了完全耐药性的进化。
“抗生素实际上可以改变细菌的新陈代谢，”罗格斯新泽西医学院正在攻读医生科学家双博士学位的学生、该论文的第一作者Barry Li说。“我们想看看这些变化对细菌存活机会的影响。”
Li和资深作者Jason Yang专注于三磷酸腺苷（ATP），这是为细胞提供动力的分子燃料。当ATP水平下降时，细胞会经历“生物能量压力”。为了模拟这种压力，研究团队设计了带有基因消耗器的大肠杆菌，这些消耗器不断燃烧ATP或其类似物烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）。然后，他们将这些工程菌株和正常细菌与环丙沙星对抗。
结果让研究人员感到惊讶。药物和基因消耗器都降低了ATP水平，但细菌并没有减速，反而加速了。呼吸作用飙升，细胞释放出额外的活性氧分子，这些分子可能损害DNA。这种狂热产生了两个令人担忧的结果。
首先，更多的细菌细胞存活下来。
在时间-杀灭测试中，处于压力状态的细胞比未受压的对照组多存活十倍。这些顽强的残留细胞被称为持久细胞，它们在药物消失后重新活跃并引发新的感染。
长期以来，人们一直认为缓慢的新陈代谢导致了持久细胞的形成。
Li说：“人们预计较慢的新陈代谢会导致较少的杀伤。但我们看到的是相反的情况。细胞加速新陈代谢以补充能量储备，这激活了减缓杀伤的压力反应。”
后续实验追踪到这种保护作用源于细菌的严格反应，这是一种在压力下重新编程细胞的报警系统。
其次，受压细胞更快地发生突变以进化出抗生素耐药性。
虽然持久细胞使感染持续存在，但遗传耐药性可以使药物完全失效。罗格斯小组通过逐步增加环丙沙星剂量来循环处理大肠杆菌，发现受压细胞比正常细胞提前四轮达到耐药阈值。DNA测序和经典的突变测试表明，氧化损伤和易错修复是罪魁祸首。
Yang表示：“新陈代谢的变化使得抗生素的效果降低，并帮助细菌进化出耐药性。”
初步测量显示，庆大霉素和氨苄青霉素也像环丙沙星一样耗尽ATP。这种压力效应可能适用于非常不同的病原体，包括对ATP冲击高度敏感的结核分枝杆菌。
如果确实如此，这一发现为全球威胁提供了新的视角。抗生素耐药性已经导致每年127万人死亡。忽视治疗带来的代谢后果的策略可能会错过一个关键杠杆。
这些发现建议对抗生素开发和使用进行几项改变。
首先，筛选候选抗生素是否有意外的能量耗尽副作用。其次，将现有药物与抗进化增强剂配对，这些增强剂可以阻断压力途径或清除多余的氧自由基。第三，重新考虑用最高可能剂量攻击感染的本能。早期研究和新数据都暗示，极端浓度可能会触发保护细菌的压力。
Yang说：“细菌把我们的攻击变成了训练营。如果我们能切断这个营地的电源，就可以让我们的抗生素更长时间地发挥作用。”
Li和Yang计划测试一些能够缓解生物能量压力的化合物，希望将微生物的能量危机重新变成阿喀琉斯之踵，而不是盾牌。
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