某种肠道细菌产生的副产物可能直接加速与阿尔茨海默病相关的大脑变化。这种名为咪唑丙酸（imidazole propionate）的分子在血液中水平升高，与人类认知衰退加剧相关，并在动物模型中主动驱动神经退行性变。研究结果发表在《自然·通讯》上。
人类消化道含有数以万亿计的细菌，它们帮助分解食物。在此过程中，微生物会向血液释放化学副产物。这些被称为代谢物的化学物质遍布全身，影响包括大脑在内的多种器官功能。
咪唑丙酸是肠道细菌分解组氨酸（一种常见食物中存在的氨基酸）时产生的一种特定代谢物。此前研究已将该分子水平升高与2型糖尿病和心脏病等代谢性疾病联系起来。由于代谢问题往往会增加患痴呆症的风险，研究人员怀疑这种化学物质也可能影响大脑健康。
威斯康星大学麦迪逊分校的研究人员 Vaibhav Vemuganti 和 Jea Woo Kang 在资深作者 Barbara B. Bendlin 和 Federico E. Rey 的领导下开展了这项研究。他们旨在检验咪唑丙酸是否直接影响与认知老化和阿尔茨海默病相关的生物学通路。
研究团队首先分析了近1200名老年人（其中大多数人未被诊断为认知障碍）的血液样本。他们测量了每名参与者血液中咪唑丙酸的浓度，并将这些水平与参与者在标准化记忆力和问题解决测试中的得分进行比较。为了分离这种化学物质的单独影响，研究人员在计算中调整了年龄、性别、体重指数，以及已知的阿尔茨海默病遗传风险因素 APOE 基因。
肠道代谢物水平最高的人群在研究开始时认知测试表现较差。在数年的随访中，与水平较低者相比，这些人的记忆力和执行功能衰退出现得更早、更快。统计模型预测，高代谢物组的认知表现低于低代谢物组的时间点，比参与者的平均年龄早约15至18年。
为了寻找潜在的生理变化，研究人员测量了参与者血液和脑脊液中的阿尔茨海默病分子标志物。脑脊液是包围并保护大脑和脊髓的透明液体。血液中咪唑丙酸水平升高与tau蛋白缠结和神经丝轻链（一种从受损脑细胞中漏出的结构蛋白）水平升高相关。
研究人员随后分析了294名参与者提供的粪便样本中肠道细菌的遗传物质。他们专门寻找一种名为 urdA 的细菌基因，该基因携带制造咪唑丙酸的酶的生物指令。他们在多个细菌家族中鉴定出该基因，包括某些链球菌菌株。
携带这种基因的细菌丰度较高，与人类参与者认知得分较低及阿尔茨海默病生物标志物升高相关。为了探究这种关系在人体中是否为直接因果关系，研究团队转向大型遗传数据库。他们使用一种将遗传继承视为随机试验的统计方法（孟德尔随机化），来评估自然存在的生物学特征是否会导致特定疾病。
分析揭示，12号染色体上的一个特定遗传变异会使一些人血液中天然积累较高水平的咪唑丙酸。携带该遗传变异与患阿尔茨海默病的风险增加相关，表明这种代谢物是在主动促进疾病发生，而非作为无关的旁观者。
随后，研究人员使用两种经过基因工程改造、会发展出类似阿尔茨海默病脑部变化的小鼠模型进行了小规模研究。一种模型模拟淀粉样斑块的积聚，另一种模拟tau蛋白缠结的积聚。研究人员将咪唑丙酸添加到动物的饮用水中数月。
在易积聚淀粉样斑块（一种与阿尔茨海默病相关的粘性蛋白片段）的小鼠中，经过处理的小鼠大脑中形成的斑块多于饮用普通水的小鼠。在另一组易形成tau蛋白缠结的小鼠中，该处理引起了严重炎症，并触发了星形胶质细胞（星形支持细胞）的过度活跃。通过分析小鼠大脑中的全部蛋白质谱，研究人员还检测到与神经纤维结构破坏相关的蛋白质水平升高。
由于这种代谢物起源于肠道，它必须通过血液到达大脑。研究人员测试了这种化学物质对血脑屏障的影响。血脑屏障是排列在脑血管上的一层致密细胞，可以保护神经组织免受循环毒素侵害。
在实验室中，研究人员将人脑血管内皮细胞暴露于该代谢物。该分子降低了细胞层的电阻，表明屏障完整性受损。在另一项测试中，研究人员将蓝色染料注入处理组小鼠的血液。染料大量渗漏到脑组织中，表明该化学物质会损害血管，并使物质异常进入大脑。
在最后一系列实验中，研究团队将这种代谢物直接施加到培养的离体小鼠神经元上。他们还加入了一种抑制 GSK3-β 酶的化学抑制剂。已知这种酶会异常地将磷酸分子附着到tau蛋白上，使其缠结并破坏脑细胞。
暴露于这种肠道代谢物会导致培养的神经元快速积累受损的tau蛋白。阻断 GSK3-β 酶完全逆转了这一效应，从而勾勒出该肠道化学物质损伤脑细胞的具体分子通路。
虽然人类观察数据指向强关联，但仍无法最终证明降低咪唑丙酸就能预防痴呆。动物实验完全依赖通过饮用水给予该化学物质的雄性小鼠，这可能无法完美再现该代谢物在人体消化系统中自然产生和吸收的方式。
未来研究需要测试雌性动物，以确定这些生物学效应是否因性别而异。研究人员还需要探索特定饮食改变或靶向药物能否安全地减少人体肠道中这种代谢物的产生。
这项题为“肠道细菌代谢物咪唑丙酸增强阿尔茨海默病病理”（Gut bacterial metabolite imidazole propionate potentiates Alzheimer’s disease pathology）的研究由 Vaibhav Vemuganti、Jea Woo Kang、Qijun Zhang、Eric R. McGregor、James R. Hilser、Ruben Aquino-Martinez、Sandra Harding、Joseph Lawrence Harpt、Katharina R. Beck、Hailey Bussan、Jessamine F. Kuehn、Yuetiva Deming、Rachel Studer、Sterling C. Johnson、Sanjay Asthana、Henrik Zetterberg、Kaj Blennow、Corinne D. Engelman、Hooman Allayee、Rozalyn M. Anderson、Tyler K. Ulland、Fredrik Bäckhed、Barbara B. Bendlin 和 Federico E. Rey 撰写。
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